本研究纳入在丹娜·法伯癌症研究所前瞻性研究数据库中2013年7月1日至2020年12月31日mBC临床病理数据。入选患者为初治或复发的mBC患者，并根据美国临床肿瘤学会/美国病学学会（ASCO/CAP）标准确诊为HER2阴性患者；若无法检索到患者的免疫组化（IHC）信息、或存在IHC2+但无原位杂交（ISH）信息、或HER2阳性则均需排除。对上述所有mBC患者二代基因测序（NGS）的信息予以分析对比，并描述HER2-low和HER2-0的基因特征。

 

本研究纳入1039例符合标准的患者，其中487例患者在NGS检测为HER2-low（46.9%），552例患者为HER2-0（53.1%）；706例（67.9%）患者为雌激素受体阳性（ER+），39例（3.8%）为ER低表达（ER-low），288例（27.7%）为ER阴性（ER-），6例（0.6%）无ER数据。HER2-low与HER2-0样本之间ER分布存在显著差异：ER+亚组中，HER2-low vs HER2-0为370个（76.0%）vs 336个（60.9%）；ER-low亚组中，HER2-low vs HER2-0为18个（3.7%）vs 21个（3.8%）；ER-亚组中，HER2-low vs HER2-0为94个（19.3%）vs 194个（35.1%），p=1.29e-7。此外，在从初始诊断到NGS检测的时间、脑转移发生率、肝转移发生率、既往接受内分泌治疗方面均存在差异（均p<0.05）（图1）。

 

图1队列特征

 

 

在HER2-low队列中，最常见的致癌突变是TP53（34.8%）、PIK3CA（32.9%）、CDH1（15.3%）、GATA3（13.5%）和ESR1（10.8%）（图1和2）。在HER2-0队列中，最常见的致癌突变同样为TP53（50.3%）、PIK3CA（32.2%）、CDH1（11.8%）、GATA3（8.0%）和ESR1（7.1%）。在HER2-low和HER2-0队列中，超过5%的病例中仅存在3种致癌拷贝数变异（CNVs），包括：CCND1高扩增（HER2-low 13.3%，HER2-0 13.2%）、FGFR1高扩增（HER2-low 12.3%，HER2-0 9.8%）和MYC高扩增（HER2-low 6.1%，HER2-0 6.1%）（图2和图3）。

 

图2不同HER2状态的基因突变状况

 

图3 OncoPrint viewe下HER2-low和HER2-0 BC的基因蓝图

 

 

研究者对比了HER2-low和HER2-0的基因组图谱。Logistic回归用于解释背景突变或拷贝数突变率以及矫正ER状态。常见突变（在HER2-0或HER2-low样本中均&gt;4%）分析显示，在HER2-low样本中主要为MTOR突变（比值比[OR]=1.95；95%CI，1.04-3.64;p=0.04），在HER2-0样本中则主要包括MAP3K1突变（OR=0.59;95%CI，0.40-1.00，p=0.03）、NF1致癌突变（OR=0.48;95%CI：0.24-0.97;p=0.04）、TP53致癌突变（OR=0.72;95%CI，0.53–0.97;p=0.03）。然而经矫正的多重假设检验分析显示，HER2-low和HER2-0之间的基因突变分布没有差异。在致癌CNV分析方面，仅显示HER2-low中ESR1扩增（OR=4.89，95%CI 1.02–23.13，p=0.05）和IGF1R扩增（OR=2.539，95%CI 1.00–6.40，p=0.05）富集，HER2-low和HER2-0中的致癌CNV并未改变（图4）。

 

图4 HER2-low和HER2-0基因突变丰度分析

 

 

HER2-low和HER2-0的TMB之间无显著差异，中位TMB为7.26（0.76-85.94）vs 7.60（0.00-111.36），p=0.24；按ER状态分层p=0.28，Kruskal-Wallis检验）。总体而言，7.1%的HER2-0和6.6%的HER2-low为高突变的（P=0.86）。

 

 

786个样本可评估ERBB2拷贝数（HER2-low 369个，HER2-0 417个）。HER2-low与HER2-0对比，ERBB2单拷贝缺失为56个（15.2%）vs 128个（30.7%），无变化为247个（66.9%）vs 252个（60.4%），等位基因增加为66例（17.9%）vs 37例（8.9%），在考虑ER状态后，分布差异有统计学意义（HER2-low中位拷贝数2.05，HER2-0中位拷贝数1.79，p=2.36e-6，使用ER状态作为分层的Cochran-Mantel-Haenszel[CMH]检验）。在考虑HER2 IHC时，与ER状态结果相似（IHC 0中位拷贝数1.79，IHC 1+中位拷贝数2.02，IHC 2+中位拷贝数2.08，P=4.11e-6，使用ER状态作为分层的CMH检验）（图5）。

 

图5 HER2-low和HER2-0的ERBB2拷贝数比较

 

 

801例已知ER状态的转移性乳腺癌患者样本纳入敏感性分析（HER2-low 385个，HER2-0 416个）。与总体分析一致，HER2-low呈现ER+可能性更高（HER2-low vs HER2-0为78.7%vs 63.2%，p=2.87e-6）。HER2-low和HER2-0的前5位突变基因为TP53、PIK3CA、CDH1、ESR1和GATA3，与总体分析的突变率相当。CNV也与总体分析一致，CCND1、FGFR1和MYC扩增最为常见。CNV、TMB也无显著差异。ERBB2基因组拷贝数方面，HER2-low和IHC表达均与ERBB2拷贝数显著相关，HER2-low vs HER2-0单拷贝缺失为13.0%vs 32.3%，无变化为68.7%vs 60.8%，等位基因增加为18.3%vs 6.9%。当校正ER状态后，发现HER2-low（p=1.42e-7）、HER2 IHC评分均与ERBB2拷贝数显著相关（p=5.53e-6）。

 

 

该队列分析工759个样本，其中549个为HER2-0，210个为HER2-low（HER2 IHC2+/ISH-）。ER阳性表现的以HER2 IHC 2+样本居多（78.1%，p=5.86e-6<0.001），两组之间的TMB无显著差异，mTMB HER2 IHC 2+vs HER2-0为7.26（0.76–38.02)vs 7.60，HER2-0(0.0–111.36)，p=0.86。HER2 IHC 2+队列中常见的致癌基因组突变与整体分析相似，为：PIK3CA（36.2%）、TP53（32.9%）、CDH1（14.8%）、GATA3（13.8%）和ESR1（11.4%），其中PIK3CA取代TP53成为了该人群最常见的突变。

 

 

通过对HER2-low和HER2-0之间基因特征比较显示，HER2-low较HER2-0的ERBB2等位基因拷贝数增加的比例更高，HER2-0的ERBB2单拷贝缺失的比例更高。总体而言，HER2-low和HER2-0肿瘤的基因组蓝图没有显著差异，且HER2-low和HER2-0乳腺癌之间分子相似性特点似乎也支持了二者均可能从抗HER2 ADC的治疗中获益。基于本研究HER2-low和HER2-0分子特征整体相似的观点，故不应将HER2-low视为乳腺癌的独特分子亚型，而应将其作为一组异质性肿瘤用于辅助治疗决策。

 

声明：材料由阿斯利康支持，仅供医疗卫生专业人士参考。

 

文献来源：

 

Tarantino P，Gupta H，Hughes ME，et al.Comprehensive genomic characterization of HER2-low and HER2-0 breast cancer[published correction appears in Nat Commun.2023 Dec 14;14(1):8321].Nat Commun.2023;14(1):7496.Published 2023 Nov 18.doi:10.1038/s41467-023-43324-w

 

参考文献：

 

1 Tarantino P，Viale G，Press MF，Hu X，Penault-Llorca F，Bardia A，Batistatou A，Burstein HJ，Carey LA，Cortes J，Denkert C，Diéras V，Jacot W，Koutras AK，Lebeau A，Loibl S，Modi S，Mosele MF，Provenzano E，Pruneri G，Reis-Filho JS，Rojo F，Salgado R，Schmid P，Schnitt SJ，Tolaney SM，Trapani D，Vincent-Salomon A，Wolff AC，Pentheroudakis G，AndréF，Curigliano G.ESMO expert consensus statements(ECS)on the definition，diagnosis，and management of HER2-low breast cancer.Ann Oncol.2023 Aug;34(8):645-659.doi:10.1016/j.annonc.2023.05.008.Epub 2023 Jun 1.PMID:37269905.

 

2 Viale G，Basik M，Niikura N，Tokunaga E，Brucker S，Penault-Llorca F，Hayashi N，Sohn J，Teixeira de Sousa R，Brufsky AM，O’Brien CS，Schmitt F，Higgins G，Varghese D，James GD，Moh A，Livingston A，de Giorgio-Miller V.Retrospective study to estimate the prevalence and describe the clinicopathological characteristics，treatments received，and outcomes of HER2-low breast cancer.ESMO Open.2023 Aug;8(4):101615.doi:10.1016/j.esmoop.2023.101615.Epub 2023 Aug 8.PMID:37562195;PMCID:PMC10515285.