编者按：PARP抑制剂（PARPi）和免疫检查点抑制剂（ICI）已成为HER2-乳腺癌辅助治疗和一线治疗选择；而在卵巢癌等其他实体瘤中，奥拉帕利则作为一线维持治疗标准。那么这种PARPi维持治疗模式是否也适用于乳腺癌？在PARPi的基础上联合免疫治疗是否可以进一步提高疗效？在近日举行的第46届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS 2023）上报道的2期KEYLYNK-009研究正是探讨奥拉帕利＋帕博利珠单抗用于晚期三阴性乳腺癌（TNBC）一线维持治疗的疗效和安全性。《肿瘤瞭望》在大会现场邀请北京大学肿瘤医院李惠平教授点评该研究如下。

 

 

3期KEYNOTE-355研究中，针对既往未经治疗的局部复发不可手术或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）患者（PT），这些患者的肿瘤表达PD-L1且综合阳性评分（CPS）≥10，与安慰剂+化疗（chemo）相比，帕博利珠单抗（pembro）联合化疗（chemo）可带来有统计学意义的PFS和OS改善。PARP抑制剂（PARPi）奥拉帕利可用于多种铂敏感肿瘤类型的维持治疗，既往的1期研究显示，PARPi联合PD-1/PD-L1抑制剂可以提供更好的治疗效果。KEYLYNK-009（NCT04191135）是一项随机开放标签的2期研究，旨在评估帕博利珠单抗+奥拉帕利对比帕博利珠单抗+化疗对局部复发、无法手术或转移性TNBC患者的疗效和安全性，这些患者已经过一线帕博利珠单抗+铂类诱导治疗获得临床受益。

 

 

入组可测量病灶、局部复发且不可手术或转移性TNBC患者，既往未接受过化疗，先接受每3周（q3w）一次的帕博利珠单抗200 mg+化疗（卡铂AUC 2+吉西他滨1000 mg/m²，第1天和第8天）诱导治疗，最多6个周期。经过4—6个治疗周期后完全缓解（CR）、部分缓解（PR）或疾病稳定（SD）的患者按1:1的比例随机接受帕博利珠单抗200 mg Q3W+奥拉帕利300 mg每日两次或帕博利珠单抗+化疗维持治疗，直至疾病进展或毒性不可耐受，持续多达35个周期（包括诱导治疗）。根据诱导反应（CR或PR vs SD，根据RECIST v1.1）、肿瘤PD-L1状态（CPS≥1 vs CPS＜1）和肿瘤基因组状态（tBRCAm vs tBRCAwt）对患者进行分层。双主要终点包括所有随机分组患者经过BICR根据RECIST v1.1评估的PFS和OS。次要终点包括PD-L1 CPS≥10的患者和tBRCAm患者的PFS和OS，以及安全性。

 

△研究设计

 

在460例接受诱导治疗的患者中，271例被随机分配到帕博利珠单抗+奥拉帕利组（n=135）或帕博利珠单抗+化疗组（n=136）。截至2022年12月15日，中位随访时间为17.2个月。与帕博利珠单抗+化疗相比，帕博利珠单抗+奥拉帕利维持治疗并未显著改善PFS（5.5 vs 5.6个月，HR 0.98，P=0.4556）或OS（50 vs 54个月，HR 0.95）。

 

△ITT人群的PFS和OS

 

在tBRCAm患者中，与帕博利珠单抗+化疗相比，帕博利珠单抗+奥拉帕利的中位PFS更长（12.4 vs 8.4个月，HR 0.70），但在肿瘤PD-L1 CPS≥10的患者中则没有PFS获益（5.7 vs 5.7个月，HR 0.92）。肿瘤PD-L1 CPS≥10和tBRCAm患者的OS获益趋势也是如此。

 

△肿瘤PD-L1 CPS≥10和tBRCAm患者的PFS和OS

 

在135例接受帕博利珠单抗+奥拉帕利治疗的患者中有114例（84.4%）发生了治疗相关不良事件（TRAE），133例接受帕博利珠单抗+化疗的患者中有128例（96.2%）发生了TRAE。44例（32.6%）帕博利珠单抗+奥拉帕利治疗患者（死亡0例）和91例（68.4%）帕博利珠单抗+化疗患者（死亡2例[1.5%]）发生≥3级TRAE，分别有12例（8.9%）和26例（19.5%）患者发生导致停药的TRAE。

 

△不良事件汇总

 

 

这项2期随机对照研究结果显示，在携带tBRCA突变的mTNBC患者一线治疗中，帕博利珠单抗+奥拉帕利维持治疗可相较于帕博利珠单抗+化疗维持治疗，可以降低患者的PFS事件风险和OS事件风险；尽管在未经选择的总体人群中，帕博利珠单抗+奥拉帕利维持治疗未能显著改善PFS和OS。这项初步的研究结果表明。帕博利珠单抗+奥拉帕利是一种潜在的维持治疗策略，值得进一步的研究数据加以验证。而且与帕博利珠单抗+化疗相比，帕博利珠单抗+奥拉帕利没有观察新的安全性信号，且总体的TRAE发生率更低。

 

 

在晚期一线治疗领域，KEYNOTE-355、OlympiAD等研究确立了帕博利珠单抗、奥拉帕利一线治疗的地位，而KEYNOTE-522、OlympiA等研究则证实了帕博利珠单抗、奥拉帕利用于早期治疗的获益价值。奥拉帕利在卵巢癌中已经作为一线维持治疗的标准。那么，帕博利珠单抗+奥拉帕利是否有协同作用而提高疗效，并且突破标志物限制；奥拉帕利维持治疗模式是否也适用于乳腺癌？

 

以往报道的1/2期研究显示PD-（L）1抑制剂联合PARPi具有抗肿瘤活性且毒性可耐受。今年SABCS大会上，Hope S.Rugo教授报道的2期KEYLNK-009研究引起大家关注。该研究入组未经晚期化疗的mTNBC患者，先接受6个周期帕博利珠单抗＋化疗的诱导治疗，达到CR/PR/SD的患者，则继续帕博利珠单抗＋奥拉帕利或帕博利珠单抗＋化疗维持治疗，以观察这两种维持治疗模式的疗效和安全性差异。研究结果显示，主要终点ITT人群的PFS和OS并没有显著改善，但在tBRCAm患者中进展风险降低30%（HR 0.70），死亡风险降低19%（HR 0.81）；奥拉帕利组≥3级TRAE（32.6%vs 68.4%）和停药率（8.9%vs 19.5%）均显著低于化疗组。这表明免疫＋奥拉帕利疗效优于免疫＋化疗，而且毒性更低，可作为此类患者一种非常好的维持治疗选择。

 

今年SABCS大会也有一系列BRCA突变的临床研究报道，可能会增加PARP抑制剂在乳腺癌领域的应用。我们知道在HR阳性乳腺癌中，大约有10%的患者存在BRCA突变。目前，CDK4/6i＋内分泌治疗（ET）已经是一线治疗标准；二线治疗如果存在BRCA突变应该优选PARPi±ET。这次报道的MONARCH 3研究CDK4/6i的中位PFS达到了29个月，而且CDK4/6i的使用不受BRCA突变的影响，所以CDK4/6i＋ET应当仍是一线标准。但是如果患者存在BRCA突变是否可以选择PARPi＋ET或者PARPi＋ET＋CDK4/6i。今年SABCS大会报道了一项2期OFELIA研究已经启动，将探讨奥拉帕利＋ET一线治疗的可行性；对于PARPi＋ET＋CDK4/6i，目前无充分临床证据，且需要考虑三药联合的毒副反应，临床应用有待观望。本次SABCS大会还报道了一项BRCA1突变乳腺癌患者手术治疗的研究，显示携带此突变且有对侧乳腺癌的患者死亡风险倍增。临床中需告知BRCA1突变患者的对侧乳腺癌风险高，并采取强化辅助放疗、PARPi治疗策略，而OlympiA已经证实奥拉帕利用于gBRCAm早期辅助治疗可显著降低32%的死亡风险（OS HR 0.68，P=0.009），并提高iDFS率（4年iDFS：82.7%vs 75.4%；HR 0.63）。

 

总之，此次SABCS报道的KEYLNK-009等研究表明，奥拉帕利联合帕博利珠单抗可作为BRCAm患者晚期一线维持治疗，具有增效减毒作用；在BRCAm患者中，无论是晚期解救治疗还是早期辅助治疗，奥拉帕利可作为此类患者精准治疗的基础，期待未来进行更多的联合治疗探索。

 

参考文献

 

1.Pembrolizumab Plus Olaparib vs Pembrolizumab Plus Chemotherapy After Induction With Pembrolizumab Plus Chemotherapy for Locally Recurrent Inoperable or Metastatic TNBC:Randomized，Open-Label，Phase 2 KEYLYNK-009 Study.GS01-05，SABCS2023.

 

2.Domchek SM，Postel-Vinay S，Im SA，et al.Olaparib and durvalumab in patients with germline BRCA-mutated metastatic breast cancer(MEDIOLA):an open-label，multicentre，phase 1/2，basket study.Lancet Oncol.2020;21(9):1155-1164.doi:10.1016/S1470-2045(20)30324-7

 

3.Vinayak S，Tolaney SM，Schwartzberg L，et al.Open-label Clinical Trial of Niraparib Combined With Pembrolizumab for Treatment of Advanced or Metastatic Triple-Negative Breast Cancer.JAMA Oncol.2019;5(8):1132-1140.doi:10.1001/jamaoncol.2019.1029

 

4.1.MONARCH 3:Final overall survival results of abemaciclib plus a nonsteroidal aromatase inhibitor as first-line therapy for HR+，HER2-advanced breast cancer.GS01-12，SABCS 2023.

 

5.Olaparib front line therapy with endocrine therapy in locally advanced unresectable or in metastatic breast cancer:OFELIA TRIAL.PO3-20-02，SABCS 2023

 

6.Surgical Treatment of Women with Breast Cancer and a BRCA1 Mutation:An International Analysis of the Impact of Bilateral Mastectomy on Survival.GS02-04，SABCS 2023

 

7.Geyer CE Jr，Garber JE，Gelber RD，et al.Overall survival in the OlympiA phase III trial of adjuvant olaparib in patients with germline pathogenic variants in BRCA1/2 and high-risk，early breast cancer.Ann Oncol.2022;33(12):1250-1268.doi:10.1016/j.annonc.2022.09.159