编者按：随着药物的发展及研究证据的不断积累，多项国内外指南均推荐将内分泌联合CDK4/6抑制剂作为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的一线标准治疗^[1-6]，从而为患者带来更好的临床获益。但是对于一线治疗发生进展患者的后续治疗策略而言，目前尚无统一的治疗方案。因此本文针对HR+/HER2低表达患者一线治疗及治疗失败后的路径进行分析，以期为读者梳理当前最佳治疗方案。

 

 

CDK4/6抑制剂联合ET是目前HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的标准治疗模式；因为多项大型临床研究结果表明，相较于单独的ET治疗，联合治疗方案能够使患者获得更高的应答率（ORR）、无进展生存期（PFS）获益，同时还可能提高生活质量，并且最终可显著提升总生存（OS）率，从而获得了美国NCCN指南、欧洲ESMO指南、我国CSCO和CACA指南等国内外权威指南的一致推荐^[1-6]。但CDK4/6抑制剂治疗和（或）内分泌治疗发生进展后，如何进行后续治疗仍是临床关注的重点话题。

 

ESMO指南推荐的晚期HR+/HER2-mBC治疗策略^[6]

 

 

 

对于一线CDK4/6i失败的患者，目前缺乏大样本、多中心随机临床研究，因而我国CSCO指南仅进行了Ⅱ级、Ⅲ级推荐，治疗方案包括其他靶向药物联合内分泌治疗等^[1]。同时，今年的ESMO指南则推荐进一步区分了内脏危象情况^[6]，对于无危象且既往内分泌治疗较长PFS的患者，可选择PAM通路抑制剂、CDK4/6i跨线治疗、新型SERD（如Elacestrant）等新型药物，但是MCBS评分不高；以Alpelisib联合氟维司群（队列A，均为CDK4/6i经治患者）为例，其PFS的HR为0.65^[7]，但OS的HR仅为0.86而未达显著差异^[8]，因此最终MCBS评分仅为2分。而DESTINY-Breast04（DB-04）研究证实^[9]，对于CDK4/6抑制剂耐药患者（研究中65%为经过CDK4/6抑制剂治疗），使用T-DXd治疗后mPFS可达9.5个月，改善了这部分患者的预后情况。同时，随着CAPItello-291研究^[10]数据的逐步成熟及获批，我们也期待Capivasertib+氟维司群能为CDK4/6抑制剂耐药患者带来新的希望。

 

 

尽管CDK4/6抑制剂广泛应用于HR+/HER2-人群的一线治疗，但既往临床研究显示约10%的患者在一线CDK4/6抑制剂联合ET治疗后PFS不足6个月，提示这部分快速进展患者出现内分泌原发耐药。EMERALD是一项评估Elacestrant在CDK4/6i经治人群中疗效与安全性的III期临床研究^[11]，结果显示：既往CDK4/6抑制剂的使用时间分别至少为6个月、12个月和18个月时，Elacestrant组的mPFS分别为2.79个月、3.78个月、5.45个月，即前线CDK4/6i维持时间越短，其疗效越差。一项研究对一线哌柏西利联合来曲唑治疗发生快速进展后的35例二线治疗进行分析，结果表明28例患者接受了化疗，2例患者接受氟维司群，5例患者入组临床研究；疗效分析显示，6个月DCR仅为31.4%（11/35），12个月DCR仅为14.3%（5/35）。因此，临床实践中一线CDK4/6抑制剂快速进展人群存在巨大未被满足的临床需求，并且尚无标准治疗手段。

 

对于内分泌治疗进展后的人群，更换其他靶向联合ET方案、CDK4/6i跨线治疗等均可作为二线治疗方案，但当前并无标准治疗手段；最新版ESMO指南推荐T-DXd可作为HER2低表达乳腺癌患者的优选^[6]。该推荐基于T-DXd的DESTINY-Breast04研究，入组HR+患者的中位治疗线序为3线，其中ET经治线序为2线，既往靶向治疗比例＞75%，CDK4/6i经治比例70%。研究结果证实，使用T-DXd治疗，HR+患者的PFS和OS获益分别为10.1个月和23.9个月^[9]；基于MCBS评分，较研究者选择的化疗，德曲妥珠单抗取得4.7个月的PFS绝对获益，HR为0.51，同时PFS获益也转化为OS获益，因此其MCBS评分也达到4分（最高疗效评分）。

 

DB04研究T-DXd治疗HER2低表达晚期乳腺癌的PFS和OS^[9]

 

 

HR+乳腺癌相对化疗不敏感，CDK4/6抑制剂的发展为HR+患者带来更多选择；但临床实践中，依然存在一线CDK4/6抑制剂治疗后的快速进展人群，内分泌治疗效果有限，目前尚无标准治疗手段。随着T-DXd等新药的出现，HR+/HER2-晚期乳腺癌进展患者也有了新的希望；ADC药物的作用机制并不依赖于内分泌通路状态，因而对于内分泌耐药患者仍有疗效。

 

DB-04研究入组内分泌耐药的HER2低表达人群，其中近70%患者接受了CDK4/6抑制剂，与对照组化疗相比，显著提升了患者的PFS及OS。因而最新版ESMO指南推荐，对于存在内脏危象或既往内分泌治疗PFS短的HER2低表达患者，使用T-DXd进行治疗（MCBS评分为4分）^[6]。今年SABCS大会更新了DB-08研究结果，这项两部分、多组别、开放标签、多中心的Ib期试验的最新数据表明，T-DXd联合阿那曲唑组的ORR可达70%，中位PFS达到13.4个月；T-DXd联合氟维司群组的ORR为40%，中位PFS未达到；并且两组12个月的PFS率均大于50%^[12]。此外，还公布了一项IIIb期临床试验，这项DB-15研究探索了T-DXd在不可切除和/或转移性HER2低表达或HER2 IHC0（包括HR阴性和HR阳性）乳腺癌患者中的疗效^[13]，期待未来进一步数据的公布。

 

一项针对HER2低表达异质性和预后特征的回顾性研究显示，对于既往诊断为HER2阴性的患者，其转移灶可能会出现HER2表达上调，由HER2零表达变为HER2低表达，并且这部分患者的中位OS优于无上调患者（转移灶仍为HER2零表达）^[14]；因而，这部分患者也可能从T-DXd中获益，但仍需进一步的大型前瞻性研究。希望有更多研究结果的发布，以期给患者提供更多的选择和机会，为患者带来更好的生存获益。

 

 

参考文献

 

1.中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2023.人民卫生出版社

 

2.中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2021年版）[J].中国癌症杂志，2021，31(10):954-1040.DOI:10.19401/j.cnki.1007-3639.2021.10.013..

 

3.国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会，中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会.中国晚期乳腺癌规范诊疗指南(2022版).中华肿瘤杂志，2022，44(12):1262-1287.

 

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8.AndréF，Ciruelos E M，Juric D，et al.Alpelisib plus fulvestrant for PIK3CA-mutated，hormone receptor-positive，human epidermal growth factor receptor-2–negative advanced breast cancer:Final overall survival results from SOLAR-1[J].Annals of Oncology，2021，32(2):208-217.

 

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11.Jacobson A.Elacestrant improves progression-free survival after endocrine therapy for estrogen receptor-positive metastatic breast cancer[J].The Oncologist，2022，27(Supplement_1):S7-S8.

 

12.Komal Jhaveri，Fabrice Andréet al.Trastuzumab deruxtecan(T-DXd)in combination with anastrozole or fulvestrant in patients with HER2-low HR+advanced/metastatic breast cancer:a Phase 1b，open-label，multicenter，dose-expansion study(DESTINY-Breast08).2023 SABCS Abstract RF02-03.

 

13.Modi S.，Salgado R.，Guarneri V.，et al.An open-label，interventional，multicenter study of Trastuzumab Deruxtecan monotherapy in patients with unresectable and/or metastatic HER2-low or HER2 immunohistochemistry 0 breast cancer:DESTINY-Breast15.

 

14.Huimin Lv，Min Yan，Mengwei Zhang，et al.Heterogeneity and Prognostic characteristics of HER2-low breast cancer:A retrospective study of HER2 negative metastatic breast cancer（MBC）patients.SABCS PO1-06-05.