编者按：HER2低表达乳腺癌约占所有乳腺癌的一半，以往因缺乏有效的抗HER2治疗而被归入HR+/HER2-乳腺癌和三阴性乳腺癌（TNBC）的治疗范畴。近年来，DESTINY-Breast04（DB-04）研究为此类人群提供了首个有效的抗HER2治疗方案，并深度改变了国内外指南推荐和临床实践。在此之后，又有靶向Trop-2的新型ADC以及其他靶向HER2的新型ADC进入临床实践或启动临床试验，在乳腺癌分类治疗迎来改变的同时，如何对现有的ADC进行排兵布阵，是临床医生最为关心和讨论最为热烈的焦点之一。在本期的《空中课堂》中，西安国际医学中心医院肿瘤医院副院长薛妍教授带来了《HER2低表达乳腺癌：ADC治疗孰优孰劣》的授课。

 

 

HER2是一个连续表达的变量，目前临床诊断处于“三分天下”，国内外指南均将免疫组化零表达（IHC 0）定义为HER2阴性，IHC1+、IHC2+/ISH-定义为HER2低表达，IHC 2+/ISH+、IHC 3+定义为HER2阳性^[1-3]；中国乳腺癌患者中，大约有54%存在HER2低表达^[4]。影响HER2表达的因素可能包括HER2扩增、HER2和ER通路间的串扰、放化疗引起NF-kB通路激活、表观遗传学变化等^[5]。在传统乳腺癌分子分型中，由于缺乏针对性的治疗选择，HER2低表达人群未被视为单独的治疗亚型，而是被归入传统意义上的HER2阴性乳腺癌中。

 

尽管存在HER2低表达，但此类患者并不能从既往传统抗HER2治疗中获益^[6-11]：早在NSABP B47研究中，曲妥珠单抗辅助治疗并未使IHC 1+或IHC 2+/FISH-患者带来获益（IDFS HR=0.98）；帕妥珠单抗用于HER2低表达mBC后线治疗的ORR仅为2.5%；拉帕替尼两项3期研究的联合分析中，IHC＞0且FISH-患者并没有治疗获益（PFS HR=0.97）；T-DM1两项2期研究均显示HER2 normal（HER2 FISH比值＜2.0且IHC≤2+）患者的PFS仅为HER2阳性（IHC 3+）患者的大约三分之一。

 

 

 

德曲妥珠单抗（Trastuzumab deruxtecan，T-DXd）是靶向HER2的新一代ADC，由曲妥珠单抗和高活性DNA拓扑异构酶I抑制剂DXd通过可裂解四肽连接子偶联而成，药物抗体比（DAR）约为8，具有旁观者效应。T-DXd开启HER2低表达的探索，应当从DS8201-A-J101（A-J101）研究说起。这是一项旨在探讨T-DXd治疗晚期实体瘤的Ⅰ期、两部分、多中心、开放标签临床试验，其中入组了54例HER2低表达mBC，结果显示T-DXd具有令人惊喜的抗肿瘤活性，客观缓解率（ORR）为37%，持续缓解时间（DOR）为10.4个月，中位无进展生存期（PFS）为11.1个月；而且亚组分析显示HER2 IHC 1+和2+亚组的疗效相似（ORR 35.7%vs 38.5%），既往是否使用过CDK4/6i并不影响疗效（43.8%vs 34.2%）^[12]。

 

基于前期A-J101研究的积极结果，随后进一步开展了大型3期DB-04研究，这也是全球首个在HER2低表达乳腺癌领域获得阳性结果的研究。DB-04研究入组患者为既往接受过1-2线晚期化疗的HER2低表达mBC患者，其中HR阳性患者为内分泌难治性。研究结果显示，在所有患者中，T-DXd可相较于医生选择化疗（TPC）显著改善PFS（9.9 vs 5.1个月，HR=0.50，P＜0.0001）和OS（23.4 vs 16.8个月，HR=0.64，P=0.001）；而且无论HR阳性还是HR阴性，T-DXd治疗可取得一致PFS和OS获益，并且能够将ORR提升至3倍以上^[13]。

 

 

除了生存获益的显著改善和疗效的数倍增加以外，T-DXd作为“魔法子弹”在安全性方面的优势也非常突出，在治疗持续时间数倍于TPC组（8.2 vs 3.5个月）的情况下，其≥3级TEAE低于TPC组（53%vs 67%），治疗耐受性与TPC相当或更优。

 

总之，T-DXd是第一个与TPC相比，在PFS和OS方面表现出前所未有的具有统计学意义和临床意义改善的HER2靶向治疗药物，且所有亚组的获益程度相似，包括不同HER2 IHC状态和既往CDK4/6i使用情况；其安全性良好可控，总体获益大于风险。因此，DB-04确立了HER2低表达mBC是一个新的可靶向治疗人群，T-DXd成为HER2低表达mBC标准治疗。

 

 

Trop-2是一种广泛表达于肿瘤细胞表面的跨膜糖蛋白，可通过多条通路介导肿瘤细胞增殖、分化和转移；Trop-2在乳腺癌细胞中表达升高，而且Trop-2高表达乳腺癌与预后差相关^[14]。戈沙妥珠单抗（Sacituzumab govitecan，SG）是全球首个获批上市的靶向Trop-2的新型ADC，由抗Trop-2人源化单克隆抗体（hRS7）与细胞毒性小分子药物SN-38通过可水解的CL2A连接子偶联而成。

 

TROPiCS-02是一项SG治疗HR+/HER2-不可手术或转移性乳腺癌的3期试验，入组患者接受过2-4线晚期化疗，已经报道ITT人群的PFS和OS获益。在HER2低表达患者的事后分析中，SG组患者也表现出PFS（5.8 vs 4.2个月，HR=0.60）和OS获益（15.4 vs 11.5个月，HR=0.75），安全性与TROPiCS-02总体安全性人群基本一致^[15-16]。

 

ASCENT则是一项SG用于经治晚期TNBC患者的3期研究，入组患者接受过≥2线化疗，既往已报道ITT人群的PFS和OS获益。在HER2低表达患者的事后分析中，SG组患者也表现出PFS（6.2 vs 2.9个月，HR=0.44）和OS获益（14.0 vs 8.7个月，HR=0.43）。安全性方面，血液学和胃肠道不良事件（AE）是SG最主要的AE，其中≥3级的中性粒细胞减少症（51%vs 33%）、贫血（8%vs 5%）、白细胞减少症（10%vs 5%）均高于TPC组^[17-19]。

 

在药物机制方面，T-DXd和SG存在一定差异，包括：（1）抗体的靶点不同，T-DXd特定靶向的HER2往往是乳腺癌的驱动基因，而TROP2在部分正常组织也存在表达。（2）T-DXd的载药DXd具有更强的肿瘤细胞杀伤作用，其活性是SG载药SN-38的10倍。（3）T-DXd的四肽连接子亲水性更高，保证高DAR的前提下，药物分子结构稳定；而CL2A连接子可能更早释放（T-DXd约为5.7天，SG约为15.4小时）^[20]。

 

 

TROPiCS-02、ASCENT以及DB-04研究均涉及了HER2低表达患者新型ADC治疗的疗效和安全性探索，三项研究入组样本量、患者特征有明显差异，无法进行直接头对头比较，但从现有的数据来看，DB-04研究入组患者治疗线数相对更靠前，其PFS和OS在数值上更长。这种差异需要未来通过前瞻性随机对照研究进一步验证。

 

 

目前，在NCCN（2023.V4）指南中，T-DXd二线治疗HER2低表达患者为I类证据，其中T-DXd被推荐用于HR阳性内脏危象或内分泌难治性患者二线治疗，不适用T-DXd者可选择SG；在晚期TNBC治疗推荐中，T-DXd主要用于HER2低表达患者、而SG可用于任意患者的二线治疗^[21]。在2022版CACA-CBCS指南中，SG和T-DXd是CDK4/6i经治患者的可选方案，T-DXd是唯一被推荐用于治疗HER2低表达（HR+和HR-）患者三线及以后的抗HER2治疗方案^[2]。

 

 

 

除了T-DXd以外，国内外还涌现了众多新型HER2 ADC，包括RC48、SYD985、A166、MRG002、SHR-A1811等，但大多数处于1/2期的初步研究^[22-26]。其中，RC48由人源化抗HER2单克隆抗体Hertuzumab与单甲基澳瑞他汀E（MMAE）通过可裂解连接子偶联而成，DAR约为4。对C001CANCER和C003CANCER的汇总分析显示，RC48治疗HER2低表达mBC的ORR为39.5%，中位PFS为5.7个月^[22]。目前，RC48等HER2 ADC尚缺乏3期研究证据，未获国内外相关适应证批准及指南共识推荐。

 

 

尽管RC48在治疗HER2低表达mBC中展现了积极的抗肿瘤活性，但其与T-DXd在药物机制方面有一定差异：（1）T-DXd的抗体部分曲妥珠单抗保留了与裸抗相似的HER2结合亲和力，而且具有ADCC效应；而RC48抗体部分Hertuzmab与HER2亲和力更强，但没有很好的ADCC效应^[27-28]。（2）T-DXd的DAR是RC48的两倍，高DAR能在更广泛的HER2表达水平，尤其是HER2低表达、超低表达肿瘤中仍具有抗肿瘤效果，有研究显示在HER2弱阳性细胞系中，DAR=8的ADC表现出相较于DAR=3.4的ADC所不具有的抗肿瘤作用^[29]。（3）T-DXd的载药DXd具有更强的肿瘤细胞杀伤作用，并且可以克服乳腺癌常见化疗药物的交叉耐药，其高膜通透性带来更好的旁观者效应及更优的疗效。（4）二者连接子均可裂解，在稳定性和均一性前提下，DAR越高的ADC疗效越好，T-DXd四肽连接子亲水性更高，保证高DAR的前提下，药物分子结构稳定^[30-31]。

 

 

 

HER2低表达占总体乳腺癌患者比例为45%～55%，这部分患者难以从既往传统抗HER2治疗方案中获益；DB-04研究首次确立了HER2低表达mBC是新的可靶向治疗人群，T-DXd是第一个与TPC相比，在PFS和OS方面表现出前所未有的具有统计学意义和临床意义改善的HER2靶向治疗药物。纵览当前的循证医学证据，在HER2低表达mBC中，T-DXd在数值上较SG具有更高的PFS和OS获益，可能与T-DXd直接靶向HER2受体，以及其他药物机制的差异相关；而相较于RC48，T-DXd在机制上也具有明显的优势。目前最新的国内外指南中，针对HER2低表达mBC，T-DXd是唯一的靶向HER2治疗方案。

 

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参考文献：

 

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