2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会已于西班牙马德里圆满结束，此次大会诸多重磅研究发布了最新数据，早期乳腺癌领域更是硕果累累，其中备受关注的monarchE研究公布了5年随访数据，为HR+，HER2-高危早期乳腺癌的诊疗带来了里程碑式的突破。基于此，肿瘤瞭望特邀复旦大学附属肿瘤医院福建医院（福建省肿瘤医院）乳腺肿瘤学科带头人/乳腺肿瘤诊治中心执行主任宋传贵教授进行采访，以进一步深入剖析monarchE研究5年数据以及对临床实践的意义。
编者按：2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会已于西班牙马德里圆满结束，此次大会诸多重磅研究发布了最新数据，早期乳腺癌领域更是硕果累累，其中备受关注的monarchE研究公布了5年随访数据，为HR+，HER2-高危早期乳腺癌的诊疗带来了里程碑式的突破。基于此，肿瘤瞭望特邀复旦大学附属肿瘤医院福建医院（福建省肿瘤医院）乳腺肿瘤学科带头人/乳腺肿瘤诊治中心执行主任宋传贵教授进行采访，以进一步深入剖析monarchE研究5年数据以及对临床实践的意义。
宋传贵教授
主任医师、教授、博士生导师
复旦大学附属肿瘤医院福建医院（福建省肿瘤医院），乳腺肿瘤学科带头人/乳腺肿瘤诊治中心执行主任
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会常委
01
《肿瘤瞭望》：据相关数据显示，HR+，HER2-淋巴结阳性高危EBC的复发风险是其他非高危患者的3倍，请您简要介绍高危患者如何界定？CDK4/6抑制剂在淋巴结阳性高危患者辅助强化治疗中具有怎样的地位？
宋传贵教授：评价患者的乳腺癌复发风险时，往往需要考虑多个因素。早期乳腺癌“高风险”定义的曾经金标准是Nottingham预后指数，该指数采用肿瘤大小、组织学分级和淋巴结分期作为确定复发风险的最重要因素[1]。此外，研究表明，Ki-67表达水平高的HR+乳腺癌患者，即使接受辅助内分泌治疗后疾病复发率仍更高[2]。所以可以看到monarchE研究提出的高危人群的界定结合了临床和病理特征，即病理阳性腋窝淋巴结(ALN)≥4个，或阳性腋窝淋巴结数为1至3个且至少具有以下一种高风险特征：原发肿瘤≥5cm；肿瘤组织学分级3级；Ki-67≥20%[3]，而且目前这个标准也已经成为CSCO等指南中的参考标准[4]。基于monarchE研究取得的显著生存获益，目前国内外均已将阿贝西利作为淋巴结阳性高危患者的标准辅助治疗。
02
《肿瘤瞭望》：ESMO大会报道monarchE研究5年数据显示阿贝西利治疗2年后持续获益，5年IDFS增加7.6%，请问5年数据对于早期乳腺癌的临床实践具有何种意义与价值？并请您对此研究的主要结果给予解读。
宋传贵教授：HR+，HER2-早期乳腺癌疾病发展缓慢、病程较长，患者的预后相对较好。基于风险因素分层的不同辅助内分泌优化治疗策略也使得这部分患者的生存得到进一步改善，但从既往公布长期随访数据来看，仍有一部分患者会出现疾病复发。因此在针对早期人群的临床研究中，除研究终点取得阳性外，同时临床也非常关注长期随访的疗效数据，而“5年”是临床评估肿瘤患者预后的重要时间节点，5年未出现复发的患者其再复发风险明显下降，长期预后更好。
此次monarchE研究的5年随访数据证实了阿贝西利联合内分泌治疗组的无浸润性疾病生存（IDFS）率和无远处复发生存（DRFS）率的绝对获益在5年时持续提升，分别达7.6%和6.7%，IDFS事件和DRFS事件的发生风险显著降低32%（HR 0.680，95%CI：0.599-0.772）和32.5%（HR 0.675，95%CI:0.588-0.774）[3]。提示相较单纯内分泌治疗，阿贝西利联合内分泌治疗可显著改善HR+，HER2-早期乳腺癌患者的远期预后，持续降低疾病复发风险，为临床实践提供更为夯实的高级别循证医学证据。
图1：monarchE研究ITT人群IDFS持续获益[3]
图2：monarchE研究ITT人群DRFS持续获益[3]
03
《肿瘤瞭望》：monarchE研究亚组分析数据显示各预设亚组均一致获益，这对临床实践的价值如何？尤其是1-3个阳性淋巴结伴高危亚组。
宋传贵教授：monarchE研究的5年随访数据显示，无论患者年龄、绝经状态、既往化疗情况、淋巴结阳性数目等，对于接受根治性手术后的HR+，HER2-早期乳腺癌患者，阿贝西利2年辅助治疗在各个亚组人群中均观察到IDFS获益趋势[3]。既往研究显示，对于HR+早期乳腺癌且伴1-3枚阳性腋窝淋巴结且至少具有以下一种高风险特征：原发肿瘤≥5cm；肿瘤组织学分级3级；Ki-67≥20%的高危患者，其远期复发率仍较高[5]，因此临床上对这部分患者同样备受关注。从monarchE研究的5年数据更新来看，对于伴1-3枚腋窝淋巴结的高危患者亚组，阿贝西利联合内分泌治疗较单纯内分泌治疗同样观察到IDFS获益趋势，与整体人群一致，也再一次提示阿贝西利给HR+，HER2-高危早期乳腺癌患者带来的全面且持续的生存获益，进一步支持阿贝西利的辅助标准治疗地位。
图3：IDFS亚组持续获益[3]
04
《肿瘤瞭望》：monarchE研究中有36.5%患者既往接受过新辅助化疗，这些患者同样获益于阿贝西利辅助治疗，请问目前临床实践中如何判断新辅助化疗患者的复发风险？采用何种标准具体判断是否给与阿贝西利辅助强化治疗?
宋传贵教授：相对其他乳腺癌类型来说，HR+，HER2-乳腺癌患者接受新辅助化疗后的病理缓解率欠佳，对于新辅助化疗后存在残留病灶的早期乳腺癌患者往往提示预后不佳。因此对于这部分患者更需系统治疗以降低疾病复发风险。在临床实践中，主要结合患者的术前影像学肿瘤大小、术后阳性腋窝淋巴结、组织学分级和术前Ki-67表达水平来综合评估患者的复发风险。对于存在≥4枚阳性腋窝淋巴结或存在1-3枚阳性腋窝淋巴结且至少具有以下一种高风险特征：原发肿瘤≥5cm；肿瘤组织学分级3级；Ki-67≥20%新辅助化疗后的高危人群，术后阿贝西利2年的辅助治疗是非常必要的。
05
《肿瘤瞭望》：阿贝西利在中国亚组中因AE导致剂量降低和停药的比例低于ITT人群，请您结合临床实践分享不良事件相关剂量调整和管理经验?
宋传贵教授：从公布的亚洲人群安全性数据来看，因不良反应而导致剂量调整、中断用药等一系列不良事件发生率较整体人群更低，提示亚洲人群对于阿贝西利的耐受性可能更佳。阿贝西利的主要不良反应包括血液学毒性、腹泻、肝功能损伤等，一般发生在治疗早期，主要为低级别、可逆、可控的事件，可通过暂停治疗、调整剂量得以恢复，大多数患者仍可继续阿贝西利治疗。此外，目前已有多项CDK4/6抑制剂安全性管理指南/专家共识公布，以指导临床实践中阿贝西利不良反应管理。因此，基于已公布的安全性数据，结合临床指南/共识，积极有效的进行安全性管理，可减少治疗减量、中断及停药等情况的发生，有助于提高患者的依从性和治疗效果。
参考文献
[1]Haybittle JL，Blamey RW，Elston CW，et al.A prognostic index in primary breast cancer.Br J Cancer.1982;45(3):361-366.
[2]Regan MM，Price KN，Giobbie-Hurder A，Thürlimann B，Gelber RD;International Breast Cancer Study Group and BIG 1-98 Collaborative Group.Interpreting Breast International Group(BIG)1-98:a randomized，double-blind，phase III trial comparing letrozole and tamoxifen as adjuvant endocrine therapy for postmenopausal women with hormone receptor-positive，early breast cancer.Breast Cancer Res.2011;13(3):209.
[3]N.Harbeck，et al.Adjuvant abemaciclib plus endocrine therapy for HR+，HER2-，high-risk early breast cancer:Results from a preplanned monarchE overall survival interim analysis，including 5-year efficacy outcomes.LBA17.Presented on ESMO 2023.
[4]中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南.2023/中国临床肿瘤学会指南工作委员会组织编写.—北京：人民卫生出版社，2023.3.
[5]Colleoni M，Sun Z，Price KN，et al.Annual Hazard Rates of Recurrence for Breast Cancer During 24 Years of Follow-Up:Results From the International Breast Cancer Study Group Trials I to V.J Clin Oncol.2016;34(9):927-935.
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