前列腺癌是我国男性泌尿系统肿瘤之首，成为近10年增速最快的男性恶性肿瘤之一；近日举行的ESMO大会公布了多项前列腺癌研究进展，拓展了患者的生存空间；虽然也有阴性结果，但仍具积极意义。《肿瘤瞭望》特邀复旦大学附属肿瘤医院朱耀教授就相关研究进展进行深入解读。
编者按：前列腺癌是我国男性泌尿系统肿瘤之首，成为近10年增速最快的男性恶性肿瘤之一；近日举行的ESMO大会公布了多项前列腺癌研究进展，拓展了患者的生存空间；虽然也有阴性结果，但仍具积极意义。《肿瘤瞭望》特邀复旦大学附属肿瘤医院朱耀教授就相关研究进展进行深入解读。
最近的ESMO会议公布了多项前列腺癌研究的最新进展。根据大会报道以及已发表的相关论文，可将目前的前列腺癌研究进展分为三方面：一是局限性前列腺癌治疗后的风险分层及复发后治疗方式和放疗时机的选择，二是PSMA相关的创新疗法临床研究，三是前列腺癌免疫治疗的Ⅲ期临床数据。
谋定而后动：局限性前列腺癌风险分层及复发后的治疗策略
局限性前列腺癌的高危风险因素
对于局限性前列腺癌而言，ICECaP协作组对已有的临床试验进行了长期分析[1]，以确认局限性前列腺癌的真正高危因素。这项研究中共筛选了31个相关的放疗研究，最终纳入3604例患者并比较了常见的Gleason评分、肿瘤分级、PSA以及淋巴结转移状态等风险因子，以确定相关的重要预后因素。通过大规模数据分析发现，存在淋巴结转移的患者预后显著更差。而对于无明显淋巴结转移的患者，如果Gleason评分≥8、PSA≥20、cT3/T4中的三个风险因素同时具备2个或以上，则高危风险较大，预后显著更差；而若只存在1种高危因素，则相对风险较低。该研究结果表明，对于局限性前列腺癌，存在2种及以上高危因素的患者或淋巴结转移的患者，预后较差。
根治性前列腺切除术后的放疗时机
对于急性前列腺治疗后复发的患者而言，RADICALS RT研究比较了术后辅助放疗和挽救性放疗的差异[2]。该研究入组标准为前列腺癌根治术后PSA≤0.2 ng/ml且危险因素大于1个（包括T3/T4、Gleason≥7分、术前PSA＞10 ng/ml或切缘阳性）。研究发现，辅助放疗和挽救性放疗组出现远处转移的情况和风险无显著差异。辅助放疗组10年生存率为88%，而挽救性放疗组为87%。研究结果表明，对于术后PSA降到0.2 ng/ml以内且高危因素为四种之一（而非上述多种高危因素）的患者，辅助放疗和挽救性放疗的疗效可能并无太大差别。而且进行挽救性放疗的患者中，接近60%的患者不需要接受放疗，因而根据高危因素进行相应治疗可减少过度治疗的概率，对这类患者而言非常重要。
BCR高风险的nmHSPC患者的强化治疗
在EMBARK研究中，对于术后复发包括放疗后复发、PSA＞1 ng/ml同时前列腺特异性抗原倍增时间（PSADT）≤9个月、既往未使用内分泌治疗的患者，使用恩扎卢胺联合亮丙瑞林进行强化治疗。研究结果表明，强化治疗方案可以显著降低远处转移风险；并且这种强化治疗方式也并非终身用药，而是约9个月PSA达标后停药，若PSA再次升高则继续用药，相当于间歇治疗模式，患者较易接受[3]。因而对于局部治疗后的患者，可根据高危因素来决定治疗时机和治疗的组合方式；对于极高危患者，如进展时间快，PSA＞1 ng/ml，可能强化间歇治疗同样有用。需要注意，研究中的患者均为术后疗效较好患者，而非寡转移或转移性前列腺癌术后仍需用药患者。
未来可期：177Lu-PSMA-617的创新疗法研究
第二个部分为PSMA相关研究，其一为恩扎卢胺联合PSMA对比恩扎卢胺单药的研究，其二为对于未经过化疗的患者，使用177Lu-PSMA-617或更换其他新型内分泌药物的研究。
ANZUP 1901研究
该研究的入组标准为未经化疗和雄激素受体途径抑制剂治疗的mCRPC患者，并且恩扎卢胺治疗出现早期进展，如存在内脏转移、PSADT进展迅速等。随机分为恩扎卢胺组，以及恩扎卢胺联合177Lu-PSMA-617组进行治疗。研究发现恩扎卢胺联合177Lu-PSMA-617能够显著延缓前列腺癌进展时间，相对于恩扎卢胺能够进一步改善影像学进展[4]。研究证实，mCRPC中的大部分患者对恩扎卢胺敏感，而不敏感的患者可采用强化治疗以改善疗效。
PSMAfore研究
第二个研究同样针对mCRPC患者，治疗方案为177Lu-PSMA-617或更换其他新型内分泌药物，该研究证实，相对于更换为其他新型内分泌药物，177Lu-PSMA-617能够显著延长患者的影像学进展[5]。但需要注意，入组患者已经使用过新型内分泌药物，这种互换的效果并不显著，理论上应采用化疗方案。因而本研究仅能证实177Lu-PSMA-617优于内分泌药物互换，但无法证明177Lu-PSMA-617比化疗或其他方案更有前景；同时本研究的总体生存差异仍未公布。
这两项研究均说明，177Lu-PSMA-617的治疗顺序在逐步前移，但是也需要更多的证据证实其优于其他的治疗策略。因为前列腺癌的新型内分泌药物有很多种，如阿比特龙、恩扎卢胺、达罗他胺、阿帕他胺、瑞维鲁胺等，这些药物互换的有效率并不高，如何证实Lu177比其他方案（如化疗、伴突变患者的精准治疗等）更强、更有效，还需要更多的分析和数据。
不以成败论英雄：前列腺癌的免疫治疗
前列腺癌中的两个免疫治疗临床研究（即KEYNOTE-641和KEYNOTE-991）曾被寄予厚望，希望能够看到1+1＞2的效果；但非常不幸的发现在影像学进展、生存期方面，两个研究均未取得阳性结果，并且显著增加了副作用：KEYNOTE-641是一项针对mCRPC二线序贯恩扎卢胺基础上评估帕博利珠单抗联合获益的Ⅲ期研究，联合治疗组3级以上的毒性反应高达77.9%，而单用恩扎组仅为31.2%[6]。而KEYNOTE-991则是针对mHSPC使用恩扎卢胺联合帕博利珠单抗的研究，但结果表明免疫联合治疗组的严重AE发生率为40.3%，而对照组仅为23.2%[7]。
可以发现，如果前列腺癌患者不经选择或治疗模式不经优化，免疫治疗联合新型内分泌的策略基本处于停滞状态。上述研究及其他研究也均证实了联合治疗的疗效并无显著增加，但副作用的风险显著升高，所以临床上需要优化免疫治疗的使用策略。KEYNOTE-641也进行了PD-L1分析，但并未发现PD-L1阳性患者的免疫治疗存在明显改善，而KEYNOTE-991的数据还需进一步等待。目前，前列腺癌免疫治疗并无强力有效的临床证据，仍需更多的探索和分析。
参考文献
1.Ravi P，Xie W，Buyse M E，et al.1770O Refining risk stratification in patients undergoing radiotherapy(RT)and long-term(lt)ADT for high-risk/locally advanced prostate cancer(HR/LA-PC):An individual patient data(IPD)analysis of randomized controlled trials(RCTs)from the ICECaP consortium[J].Annals of Oncology，2023，34:S954.
2.Parker C，Clarke N，Cook A，et al.1764O Timing of radiotherapy(RT)after radical prostatectomy(RP):Final results of RADICALS RT randomised controlled trial[J].Annals of Oncology，2023，34:S953.
3.Freedland S J，Gleave M E，Rannikko A，et al.1766MO Health-related quality of life(HRQoL)in nonmetastatic hormone-sensitive prostate cancer(nmHSPC)patients(pts)with high-risk biochemical recurrence(BCR)from the EMBARK study[J].Annals of Oncology，2023，34:S955.
4.Cho B C，Felip E，Spira A I，et al.LBA14 Amivantamab plus lazertinib vs osimertinib as first-line treatment in patients with EGFR-mutated，advanced non-small cell lung cancer(NSCLC):Primary results from MARIPOSA，a phase III，global，randomized，controlled trial[J].Annals of Oncology，2023，34:S1306.
5.Sartor O，Gauna D E C，Herrmann K，et al.LBA13 Phase III trial of[177Lu]Lu-PSMA-617 in taxane-naive patients with metastatic castration-resistant prostate cancer(PSMAfore)[J].Annals of Oncology，2023，34:S1324-S1325.
6.Graff J N，Burotto M，Fong P C，et al.1771MO Pembrolizumab(pembro)plus enzalutamide(enza)for patients(pts)with metastatic castration-resistant prostate cancer(mCRPC):Randomized double-blind phase III KEYNOTE-641 study[J].Annals of Oncology，2023，34:S957.
7.Gratzke C J，Ozguroglu M，Peer A，et al.1772MO Pembrolizumab(pembro)plus enzalutamide(enza)and androgen deprivation therapy(ADT)for patients(pts)with metastatic hormone-sensitive prostate cancer(mHSPC):Randomized double-blind phase III KEYNOTE-991 study[J].Annals of Oncology，2023，34:S957-S958.
朱耀教授
泌尿外科行政副主任
复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科行政副主任（泌尿外科浦东院区负责人）
上海市优秀学术带头人
上海高校特聘教授（东方学者）
上海市“医苑新星”杰出青年医学人才
中国抗癌协会青年理事会副理事长
中国临床肿瘤学会前列腺癌专家委员会秘书长
Prostate Cancer and Prostatic Diseases编委
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