2023年10月27日19:30，辽宁省肿瘤医院孙涛教授（主持）与中国医科大学附属第一医院徐莹莹教授（讲者）、中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）郑亚兵教授（讲者）共同做客《书友圈》，对2023 ESMO大会乳腺癌领域靶向Trop-2的ADC（DATO-DXd）的最新进展进行了介绍。
编者按：2023年10月27日19:30，辽宁省肿瘤医院孙涛教授（主持）与中国医科大学附属第一医院徐莹莹教授（讲者）、中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）郑亚兵教授（讲者）共同做客《书友圈》，对2023 ESMO大会乳腺癌领域靶向Trop-2的ADC（DATO-DXd）的最新进展进行了介绍。
会议伊始，孙涛教授介绍到，近年来，乳腺癌领域各项研究成果不断公布，为乳腺癌患者的治疗提供了更多可选方案。在本届ESMO大会上，晚期乳腺癌患者治疗领域，多项研究数据成果公布，这些药物研究成果的公布对于乳腺癌患者来说信心倍增，也提供了更多治疗数据，其中最亮眼的药物就是Trop-2靶向药物DATO-DXd。本期《书友圈》，我们邀请到中国医科大学附属第一医院徐莹莹教授、中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）郑亚兵教授为我们介绍DATO-DXd的最新治疗进展。
01
徐莹莹教授：Dato-DXd vs化疗治疗既往经治的不可手术的或转移性HR+/HER2-乳腺癌（TROPION-Breast01研究）的主要结果
徐莹莹教授带来了《Dato-DXd vs化疗治疗既往经治的不可手术的或转移性HR+/HER2-乳腺癌（TROPION-Breast01研究）的主要结果》的讲课，就DATO-DXd在乳腺癌领域的首个关键性Ⅲ期临床研究TROPION-Breast01进行了介绍。
徐莹莹教授首先对HR+/HER2-乳腺癌患者的整体治疗格局和治疗策略进行了介绍。她提到，乳腺癌居全球女性恶性肿瘤发病和死亡率之首，其中60%～70%的乳腺癌为HR+/HER2-。一线CDK4/6i±ET已经成为HR+/HER2-晚期乳腺癌的标准治疗，但患者疾病进展后仍然要进行更多探索，包括一线治疗进展后患者的治疗策略及治疗选择等。ADC药物的出现，使我们看到了HR+/HER2-一线进展后患者治疗的更多希望，DB-04研究结果提示，HER2 ADC药物T-DXd为内分泌治疗后HR+/HER2低表达的乳腺癌患者带来了生存获益，Trop-2靶向药物SG也为HR+/HER2-后线治疗的患者带来了生存获益（TROPiCS-02研究），但乳腺癌患者后线治疗依然存在巨大的未满足的治疗需求，新型药物的探索仍在继续......
Dato-DXd是一种针对Trop-2的ADC，可选择性地将Topo-Ⅰ抑制剂有效负载直接递送到肿瘤细胞中，并具有多种独特的特性：优化的药物抗体比（DAR≈4）；专有的高活性载荷（DXd）（抗肿瘤活性是SN38 10倍）；可裂解连接子（稳定性更高）；旁观者效应。既往研究结果显示，Dato-DXd在经治的转移性HR+/HER2-乳腺癌患者中有良好的抗肿瘤活性和可控的安全性。本次ESMO大会上，Dato-DXd在HR+/HER2-晚期乳腺癌的首个Ⅲ期研究TROPION-Breast01的结果进行了公布。
TROPION-Breast01是一项全球、随机、多中心、开放标签的Ⅲ期临床试验，旨在评估Dato-DXd对比研究者选择的单药化疗（TPC，艾立布林、卡培他滨、长春瑞滨或吉西他滨）用于HR阳性、HER2低表达或阴性（IHC 1+或IHC 2+/ISH-，IHC 0）不可手术或转移性乳腺癌患者的安全性和有效性。这些患者既往接受过内分泌治疗，且至少接受过一次全身治疗。该研究采用双主要研究终点设计，分别为BICR评估的PFS以及OS。关键次要终点包括ORR、研究者评估的PFS和安全性等。
研究共入组了732例患者，在意向治疗人群中进行主要疗效分析并按治疗组进行分析。PFS分析在约419个PFS事件启动，开展主要PFS分析时进行中期OS分析。OS的最终分析将在约444个OS事件时开展；使用分层因子的对数秩检验分析PFS。如果PFS和/或OS分析具有统计显著性，则研究被视为阳性。
两组患者基线保持平衡，中位随访10.8个月，Dato-DXd组和ICC组既往接受过1线/2线治疗的比例分别为82%/18%和61%/38%；既往接受过CDK4/6i治疗的比例分别为82%/18%和78%/22%。PFS数据结果显示，Dato-DXd组相较于ICC组治疗疗效更优。Dato-DXd组研究者评估的mPFS为6.9个月，ICC组为4.5个月（HR 0.64，95%CI：0.53～0.76；P＜0.0001）。BICR评估的PFS亚组分析显示，Dato-DXd在各亚组均具优势。
Dato-DXd组和ICC组的ORR分别为36.4%和22.9%；OS数据尚未成熟，但已观察到Dato-DXd组的获益趋势（HR 0.84，95%CI：0.62～1.14）。
Dato-DXd组的中位治疗持续时间为6.7个月，ICC组为4.1个月，安全性方面，Dato-DXd组中患者≥3级TRAE发生率不到ICC组的一半，与ICC相比，Dato-DXd剂量减少或治疗中断比例更低。
研究总结：TROPION-Breast01研究证明，与ICC组相比，Dato-DXd为HR+/HER2-乳腺癌患者提供了更有效、更安全的选择。TROPION-Breast01研究达到了PFS终点，证明Dato-DXd较ICC在PFS方面具有统计学意义和临床意义的改善，且各亚组PFS获益一致。Dato-DXd具有更高的ORR，并且中期OS分析的趋势有利于Dato-DXd。该研究公布的数据还提示，Dato-DXd组患者安全性良好，≥3级TRAE较少（不足ICC组一半），因TRAE导致剂量中断/减少也较少。Dato-DXd有望成为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者内分泌耐药后潜在高效低毒的新选择。
徐莹莹教授将两种Trop-2的ADC相关研究数据进行了梳理（非头对头比较），从入组数据来看，TROPION-Breast01研究入组的患者治疗线序更为靠前，TROPiCS-02研究入组患者的线序偏后线。从疗效上来看，TROPION-Breast01研究中DATO-DXd治疗患者的ORR和PFS数值更优，≥3级AE的发生率更低。
讲课最后，徐莹莹教授对HR+/HER2-晚期乳腺癌患者后内分泌时代的治疗格局进行了介绍。她提到，基于DB-04的数据，对于HER2低表达患者推荐用T-DXd进行治疗。对于HER2 0的患者，Trop-2的ADC是HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的优选治疗选择，从入组人群来看，TROPION-Breast01研究治疗线数更靠前。在快速迭代的药物治疗浪潮下，应根据患者既往的治疗史及要选择药物的不良反应情况等相关因素为患者进行精准化的治疗选择。
02
郑亚兵教授：Dato-DXd+durvalumab治疗局部晚期/转移性三阴性乳腺癌（BEGONIA研究）的最新结果
郑亚兵教授带来了《Dato-DXd+durvalumab治疗局部晚期/转移性三阴性乳腺癌（BEGONIA研究）的最新结果》的讲课，对BEGONIA研究最新数据进行了解读。
郑亚兵教授提到，当前mTNBC总体治疗方案有限，总体治疗格局形成了以化疗为主，免疫治疗和Trop-2 ADC以及T-DXd在后线的患者治疗探索中暂露头角，但依旧无法满足患者的治疗需求。
SG（Sacituzumab Govitecan）是一种靶向Trop-2的ADC，关键性Ⅲ期ASCENT研究数据显示，既往接受过二线以上标准化疗的mTNBC患者，SG相比医生选择的单药化疗（TPC）显著改善患者的PFS和OS。DS-1062、SKB264等其他在研的靶向Trop-2 ADC疗效也同样值得期待。
除靶向Trop-2的ADC外，免疫治疗在TNBC中也有很好的治疗效果。KEYNOTE-355研究结果显示，帕博利珠单抗+化疗作为一线治疗，能使PD-L1 CPS≥10 mTNBC患者的PFS达9.7个月，但在ITT人群中及PD-L1 CPS≥1的人群中，患者的PFS未能得到改善。
合理的联合治疗可以有效增加ADC药物的抗肿瘤活性，可能的联合增效机制包括：促进抗肿瘤免疫，ADC药物可诱导免疫原性细胞死亡，改变肿瘤组织的免疫微环境，当与免疫治疗联合使用，可以发挥协同抗肿瘤活性。基于ADC药物联合免疫治疗的生物学原理，Ⅰb/Ⅱ期BEGONIA研究探索了Dato-DXd+度伐利尤单抗（D）一线治疗不可切除的局部晚期/转移性三阴性乳腺癌（a/mTNBC）的疗效。
BEGONIA是一项正在进行的两部分、开放标签研究，评价了PD-L1抗体度伐利尤单抗联合其他新型疗法（包括ADC类药物：Dato-DXd、T-DXd等）用于晚期/转移性三阴性乳腺癌（a/mTNBC）一线治疗的疗效和安全性。入组人群特征为：≥18岁女性a/mTNBC患者；既往未接受过Ⅳ期疾病治疗；紫杉烷治疗早期疾病后≥12个月；ECOG PS评分0-1分；器官功能完好；根据RECIST v1.1评估；既往未接受过免疫检查点抑制剂和基于拓扑异构酶Ⅰ的ADC治疗。其中，队列7评价了Dato-DXd联合PD-L1抑制剂度伐利尤单抗一线治疗不可切除、局部晚期或转移性TNBC患者的安全性、耐受性和初步疗效。主要终点为ORR，次要终点包括：PFS、DOR、PFS6、OS。
截至2023年2月2日，中位治疗11.7个月，队列7共62例患者接受Dato-DXd+度伐利尤单抗治疗[33例（53%）停止治疗，29例（47%）患者仍在继续接受治疗]，确认的ORR为79%（49/62；95%Cl：66.8～88.3），其中6例达CR，43例达PR，无论采用两种不同的PD-L1检测和评分方法去评估PD-L1表达水平如何，都能观察到抗肿瘤反应。
队列7患者的中位PFS为13.8个月（95%CI：11.0～NC），中位DoR为15.5个月（95%CI：9.92～NC）。
安全性方面，最常见的AE为胃肠道AE，通常级别较低。35例（57%）患者发生任何3/4级AE，14例（23%）患者发生严重AE。贫血（15%）、腹泻（13%）和中性粒细胞减少（5%）的发生率较低。仅有3例（5%）患者发生了1/2级与治疗相关的间质性肺疾病/肺炎，无与治疗相关AE的死亡病例。Dato-DXd联合度伐利尤单抗具有可耐受和可管理的安全性特征，无新的安全性信号。
研究总结：在中位随访时间为11.7个月，Dato-DXd+度伐利尤单抗继续在未选择生物标志物的、一线晚期/转移性TNBC中表现出稳健、持久的缓解，确认的ORR为79%（95%CI，66.8～88.3），无论PD-L1表达如何，均观察到缓解。患者的中位DOR为15.5个月，中位PFS为13.8个月。Dato-DXd+度伐利尤单抗具有可耐受和可管理的安全性特征，无新的安全性信号。BEGONIA目前正在招募PD-L1高表达人群入组第8组，进行Dato-DXd+度伐利尤单抗治疗，期待相关研究结果早日公布，惠及更多乳腺癌患者。
直播彩蛋
会议最后，三位教授就乳腺癌患者治疗相关的话题进行了讨论及答疑。
No.1
HR+/HER2-晚期乳腺癌患者一线CDK4/6i±ET进展后的治疗选择有哪些？
郑亚兵教授：当前，HR+/HER2-晚期乳腺癌一线CDK4/6i±ET进展后的患者治疗选择很多。包括靶向（PI3K抑制剂、AKT抑制剂、mTOR抑制剂）联合内分泌治疗、CDK4/6抑制剂跨线使用（换用另外一种）、化疗（内脏危象患者）、ADC药物（如T-DXd）等。Trop-2 ADC药物的出现，又让我们看到了更多治疗选择。面对众多的治疗选择，今后如何进行排兵布阵，还需要临床医生进行考虑。
徐莹莹教授：HR+/HER2-晚期乳腺癌一线CDK4/6i±ET进展后的患者的确有很多治疗药物可供选择，DB-04研究结果公布后，我们看到对于HER2低表达的乳腺癌患者，T-DXd有着较好的治疗效果。但当前众多治疗药物哪个可以先用，需要如何进行排兵布阵还需要临床医生进行考量。在此，我想请教两位教授，对于一线治疗出现进展的患者，后线治疗首选是应该以内分泌治疗为主，还是可以直接进入ADC药物治疗？
郑亚兵教授：这也是当前临床医生较为困惑的问题。依据我的临床经验，应该首先看患者既往内分泌治疗的效果，如果患者一线内分泌治疗获益时间＞6个月，我会优先考虑内分泌治疗。至于其他的靶向抑制剂，应根据患者的基因检测结果进行选择。如果患者一线内分泌治疗获益时间在6个月内，我则不会优先考虑内分泌治疗。患者若为HER2低表达，我会选择T-DXd进行治疗。若患者为HER2 0，则Trop-2 ADC药物可供选择。此外，还应根据患者肿瘤负荷情况进行药物选择，如果患者存在内脏危象的情况，我会优先考虑化疗方案。
孙涛教授：对于一线CDK4/6i联合ET进展后的患者，在郑亚兵教授总结的基础上，我想也应考虑其经济情况、身体状况和药物可及性给予适合的治疗。对于这类患者，我们应综合进行考虑，才能见招拆招，给予患者更为个体化的治疗。
No.2
三阴性乳腺癌治疗进展后，应首选戈沙妥珠单抗（SG）治疗，还是常规化疗？
徐莹莹教授：SG在ASCENT研究中有很好的治疗结果，如果患者经济条件允许，我认为可以选择SG进行治疗。
郑亚兵教授：我同意徐莹莹教授的观点。从目前的临床数据来看，Trop-2的ADC在二线或后线的三阴性乳腺癌患者治疗中取得的生存数据并不比化疗差。尤其是本次ESMO大会上，BEGONIA研究中位随访11.7个月后，Dato-DXd+度伐利尤单抗治疗患者的中位PFS达到13.8个月。我认为DATO-DXd之所以能取得较好的治疗效果，是因为其本身的结构优势。因此，如果药物可及，患者经济情况允许的情况下，我也会首推ADC药物进行治疗。在临床上，我的部分晚期患者也选择了SG进行治疗，2个疗程后，我们就能看到患者有较好的肿瘤退缩。因此，我对Trop-2的ADC治疗晚期三阴性乳腺癌患者十分有信心。
No.3
结合您的临床实践谈谈，对于二线mTNBC HER2低表达的患者，Trop-2 ADC还是HER2 ADC的看法？
郑亚兵教授：对于二线mTNBC HER2低表达的患者，选择Trop-2 ADC还是HER2 ADC目前没有头对头的研究进行比较。但我认为HER2低表达患者，也有HER2靶点存在，根据目前DB-04的研究数据来看，我会更倾向于选择HER2 ADC（T-DXd）。BEGONIA研究虽然为我们提供了新的治疗方案，但该数据为1b/2期研究数据，Ⅲ期研究结果如何我们拭目以待。此外，选择Trop-2 ADC还是HER2 ADC，还需要有更多头对头的数据才能看出二者间谁能有更好获益。
孙涛教授：我同意郑亚兵教授的观点，根据目前的数据，我也会更倾向于选择T-DXd。T-DXd相关数据显示，其能更好的降低HR-/HER2低表达乳腺癌患者的治疗风险。Trop-2 ADC和HER2 ADC目前没有头对头的对比，期待未来有更多数据产出。
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