编者按：由国际肺癌研究协会(IASLC)举办的2023世界肺癌大会(WCLC)已于9月9-12日在新加坡隆重举行，作为肺癌领域最重要的年度盛会之一，国际上众多肺癌领域专家、学者和医疗专业人士，共同与会探讨肺癌领域的最新进展、研究成果和临床实践。抗体偶联药物（antibody-drug conjugate，ADC）作为近些年在肺癌领域快速升起的明星，在本届大会也亮相了众多精彩的研究成果。肿瘤瞭望特邀请南京大学医学院附属金陵医院宋勇教授，就ADC药物在NSCLC领域的研究现状和展望作一分析和点评。

 

 

近几年，ADC药物在NSCLC领域的探索确实如火如荼，研究成果也是层出不穷，包括本届WCLC大会，各种ADC药物的研究结果发布也是会议一大精彩看点。ADC药物在肺癌领域已然成为继靶向和免疫治疗之后的又一个新的治疗手段。自2022年8月FDA加速批准T-DXd用于既往接受过全身治疗、HER2突变的不可切除或转移性NSCLC成人患者，肺癌的治疗正式进入了ADC的新时代。除了HER2以外，像HER3、TROP2、MET等诸多不同靶点的ADC临床研究也在肺癌领域不断探索，我们也看到了很多可喜的试验数据不断发布，如HER3-DXd在EGFR-TKI经治NSCLC中的探索，Dato-DXd等靶向TROP2的ADC药物与其他药物联合治疗的一线探索，Teliso-V等靶向MET的ADC在EGFR野生型NSCLC后线的探索等，布局广泛，也为更多NSCLC患者提供了新的治疗选择。此外，还有CEACAM5、GPNMB、PTK7、AXL等其他靶点的ADC在NSCLC领域的治疗探索也在进行中。我们也期待这些新型药物能为NSCLC的治疗带来更多的惊喜！

 

 

Dato-DXd是一种靶向TROP2的ADC药物，由人源化抗TROP2 IgG1单克隆抗体与有效荷载强效拓扑异构酶Ⅰ抑制剂通过稳定的四肽可裂解连接子偶联而成，活性载荷高，药物/抗体比经过了疗效和安全性验证，还具有旁观者抗肿瘤作用等独特属性。

 

TROPION-Lung04研究^[1]旨在评估Dato-DXd+度伐利尤单抗±卡铂治疗晚期或转移性NSCLC患者的安全性和耐受性，以明确Dato-DXd与更多免疫治疗药物联合应用的治疗前景。本次WCLC大会首次公布了队列2（二联）和4（三联）的最新数据。队列2未发生DLT，队列4观察到2例DLTs，且2个队列在剂量扩展阶段均未观察到更多的DLTs发生。未发生判定的5级ILD事件。疗效方面，在初治患者中，队列2的14例患者一线治疗ORR为50.0%，DCR为92.9%；队列4的13例患者一线治疗ORR为76.9%，DCR为92.3%。

 

图1 TROPION-Lung04研究设计（队列1-4）

 

图2研究结果：抗肿瘤活性数据总结

 

全人群中（一线及二线和二线以上治疗）的疗效结果：队列2和4的ORR分别为47.4%和71.4%。本次发布结果初步显示，无论是否联合化疗，Dato-DXd联合度伐利尤单抗都呈现很好的治疗效果，并且在所有PD-L1表达水平的患者中均观察到缓解。

 

总的来说，随着研究的不断进展，Dato-DXd在NSCLC中取得积极成果，并不断亮相于国际重要学术舞台，包括在ASCO公布的TROPION-Lung02研究^[2]，为Dato-DXd打下了坚实的循证证据基础。对于晚期或转移性NSCLC患者的治疗，多项临床研究表明，Dato-DXd无论作为单药治疗，抑或与免疫治疗及化疗联合，均展现出令人鼓舞的早期疗效和可控的安全性。且无论一线还是二线及以上治疗，Dato-DXd单药或联合度伐利尤单抗±化疗均呈现出很好的肿瘤缓解。这也对我们未来晚期或转移性NSCLC的治疗给出了更多的启示，也许会成为未来患者获益很好的治疗选择。

 

 

TROP2无疑已经在HER2之后成为了ADC领域又一个热门研发靶点。根据目前在肺癌领域已发布的临床研究结果来看，Dato-DXd无疑也会为肺癌患者带来更多的惊喜。无论是单药，还是与免疫或化疗的联合，甚至与其他新型靶点药物的进一步强强联手，可能都会是未来重点发展和探索方向。

 

此外，Dato-DXd在晚期或转移性NSCLC中的一线治疗III期研究也在开展中，本次大会壁报环节中的TROPION-Lung08研究^[3]，即是评估Dato-DXd联合帕博利珠单抗对于初治PD-L1表达≥50%的晚期或转移性NSCLC患者的疗效和安全性；而另一项AVANZAR研究则是探索Dato-DXd联合度伐利尤单抗和卡铂一线治疗基因野生型晚期或转移性NSCLC患者的疗效和安全性。这也是TROP2靶向ADC在NSCLC患者治疗中的一大进步性探索。

 

TROP2在NSCLC领域的应用也有其本身的优势，首先大多数的NSCLC患者都有TROP2表达；另外利用ADC的旁观者效应，很多没有TROP2表达的患者也有可能治疗有效，所以将来的适应症也有可能不再局限于一定要是TROP2高表达的患者，就像免疫治疗的发展趋势一样，我们也对未来的发展充满期待。未来甚至在不同biomarker的指导之下，最优获益人群的探索，也将是重点的发展方向。我们拭目以待！

 

 

HER3在多种实体肿瘤中均有表达，包括乳腺癌、肺癌等，其中在NSCLC中占80%左右。由于HER3的激酶活性低，且不能形成同源二聚体，因此该靶点成药难度较大，过去探索的HER3单抗单药或者联用疗法基本折戟，双抗或者ADC有望成为新的解决方案。HER3-DXd就是一款比较优秀的靶向HER3的ADC药物，本次大会公布了其关键Ⅱ期研究HERTHENA-Lung01的相关结果^[4]，评估HER3-DXd在既往接受过EGFR-TKI和含铂化疗的晚期EGFR突变NSCLC患者中的疗效与安全性。结果显示ORR为28.4%，中位DOR为6.0个月，PFS为5.5个月，OS的初步结果为11.9个月。且发现CNS ORR为36.7%。不良反应可控且可耐受。HERTHENA-Lung01的研究结果表明，在这一存在重要未满足需求且治疗选择不足的人群中，HER3-DXd表现出具有临床意义的有效性；且首次报道了HER3-DXd对CNS的有效性数据。这对后续进一步确证性研究的开展提供了很好的指导意义。我们也非常期待以HER3为靶点的ADC药物能够给我们带来更多惊喜！

 

 

未来ADC面临的可能是独打天下，也就是说ADC一个药物就能达到治疗目标，也有可能是需要联合治疗，这是一个值得大家讨论的话题。目前很多ADC的研究，已经在探索与其他药物的联合，像联合化疗、联合免疫等等。但目前的设计是否是最优选择？比如在ADC基础上继续联合传统化疗，疗效与安全性风险如何做平衡？是否满足患者的临床获益需求？可能仍旧需要大家进一步的全面考量与评估。此外，ADC联合免疫治疗、联合抗血管生成治疗，甚至联合靶向治疗，都可能是未来的探索方向。尤其是与抗血管生成的联合，机制层面上也是存在一定的可行性的。从重塑肿瘤微环境的角度上来讲，抗血管生成还是很有价值的：ADC药物可以定向杀伤肿瘤细胞，再加上肿瘤微环境的重塑，甚至再联合免疫，可能会给肺癌患者带来更好的临床获益，所以我觉得未来应该是非常有前景的。

 

宋勇教授在WCLC大会现场

 

▌参考文献：

 

1.WCLC 2023.Abstract#OA05.06.

 

2.ASCO 2023.Abstract#9004.

 

3.WCLC 2023.Abstract#P2.08-01.

 

4.WCLC 2023.Abstract#OA05.03.