编者按：由国际肺癌研究协会（IASLC）举办的2023世界肺癌大会（WCLC）于9月9-12日在新加坡召开。《肿瘤瞭望》选取2023 WCLC报道的重要研究，邀请国内大咖专家予以点评。大连医科大学附属第一医院刘基巍教授针对CHRYSALIS研究MET14外显子跳跃突变队列数据分享见解和思考。

 

从单一靶向药物到靶向联合治疗，从双药联合的“双靶”、“双免”和“免疫+靶向”等治疗模式，到一种药物精准抑制双重靶点的“双特异性抗体”，新型药物和治疗模式的涌现改变了晚期NSCLC的治疗格局，肺癌靶向治疗3.0时代悄然开启。近年来在双抗赛道的新药研发热度攀升，以PD-1/PD-L1和CTLA-4、EGFR和c-MET、PD-1/VEGF等为靶点的多种双抗新药崭露头角，成为肺癌靶向药物研发新的方向标。

 

埃万妥单抗（Amivantamab）的作用机制与酪氨酸激酶抑制剂（TKI）不同，是由Duobody cFAE平台制备的一种靶向EGFR及c-MET的IgG1型人源化双特异性抗体，通过肿瘤细胞上与EGFR和c-MET相关的多种Fc非依赖性和Fc依赖性作用机制发挥抗肿瘤活性。因此它对EGFR 20插入突变和MET14外显子跳跃突变的NSCLC均具有抗肿瘤作用。基于2020年WCLC会议上公布的I期CHRYSALIS研究结果，埃万妥单抗于2021年5月获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于治疗铂类化疗失败的携带EGFR 20外显子插入突变的局晚期或转移性NSCLC。在81例疗效可评估患者中，客观缓解率（ORR）为40%，中位缓解时间（DOR）为11.1个月，中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）分别为8.3个月和22.8个月，临床获益率（CBR）为74%。埃万妥单抗的成功上市为曲折中前行的罕见靶点药物研发带来曙光。

 

 

EGFR 20插入突变和MET14外显子跳跃突变的NSCLC约占所有肺癌的4.5%，这两种突变类型均多见于腺癌、女性和不吸烟患者。很长时间内这部分患者的治疗仍以化疗为主，预后与驱动基因阴性NSCLC相近。MET14外显子跳跃突变的NSCLC仅占所有NSCLC的3%左右，目前公布数据的靶向药物以TKI为主，例如卡马替尼、替泊替尼、沃利替尼、谷美替尼等。作为双特异性抗体，埃万妥单抗对MET的亲和力高于EGFR，因此其在MET14外显子跳跃突变NSCLC中的疗效备受关注。

 

今年WCLC公布了CHRYSALIS研究MET14外显子跳跃突变队列的更新疗效数据（摘要号OA21.04）。这项研究入组的97例原发性MET14外显子跳跃突变患者中，83.5%为经治患者，其中65.5%使用过MET抑制剂，34.5%使用过化疗。疗效方面，总人群的ORR为33％，之前接受过MET抑制剂治疗的患者相较未接受过MET抑制剂治疗的患者ORR更差（19%vs.46%），因为这些患者大多治疗线数更多，且脑转移比例更高。32例治疗应答者的DOR为11.2个月，其中14例患者DOR≥6个月，埃万妥单抗治疗显示出持久获益。总体人群的CBR为69％；初治患者的CBR高达88％，未使用过MET抑制剂的患者CBR为64％。尤其值得注意的是，尽管曾使用过MET抑制剂的患者ORR仅19％，但CBP仍达可以达到66%，表明这些患者中很大一部分在疾病稳定的情况下获得了持久获益，也是这项研究的亮点之一。

 

该队列公布的不良事件与CHRYSALIS多个队列的安全数据相似。绝大多数毒性与EGFR和MET靶点抑制相关，例如EGFR抑制导致皮疹、甲沟炎，MET抑制引起外周水肿。作为一种需静脉输注的单抗类药物，输注反应的发生率高达72%，输注安全性也是临床医生在临床应用中的顾虑之一。此外，埃万妥单抗的治疗频率要求第1个月每周输注1次，之后每2周输注1次，需多次返院，相比之下口服TKI药物在方便性和患者依从性方面更有优势。从疗效、安全性和方便性的角度综合来看，埃万妥单抗似乎并非MET外显子14跳跃突变的首选一线治疗，为既往经治且病情进展的患者提供了化疗以外的更多临床选择。

 

 

这项研究基于更大样本证实了埃万妥单抗在MET14外显子跳跃突变NSCLC患者中具有良好的抗肿瘤活性和持久临床获益，且安全性可接受。此外，不良反应的发生是否与疗效有关，脑转移患者的具体疗效如何，仍有待于进一步研究。如何精准筛选获益人群和耐药机制的探索是靶向药物研发和评价过程中的重要环节，作为单抗类药物，其耐药机制是否与TKI药物相近也是未来需要更多研究回答的问题。目前尚无其他针对MET14外显子跳跃突变肺癌的双特异性抗体的研究公布，未来在新兴热门的ADC药物领域能否有新的突破同样令人期待。

 

参考文献

N.Leighl，et al.Amivantamab in Patients with Advanced NSCLC and MET Exon 14 Skipping Mutation:Results from the CHRYSALIS Study.2023 WCLC OA21.04.