编者按：2023年9月7日19:30，《书友圈》第三期开播，哈尔滨医科大学附属肿瘤医院张清媛教授（主持）与大连医科大学附属第二医院李曼教授（讲者）、复旦大学附属华东医院葛睿教授（讲者）齐聚《书友圈》，共同就小分子TKI在HER2阳性MBC中的治疗进展进行了介绍。

 

 

会议伊始，张清媛教授首先对当前HER2阳性乳腺癌的治疗药物进行了介绍。她提到，在过去的几十年里，针对HER2靶点的药物层出不穷，包括大分子单抗、小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和药物抗体偶联物（ADC）等，这些治疗药物的出现极大地改善了HER2阳性乳腺癌患者的预后。

 

吡咯替尼做为我国原研的小分子TKI药物，在HER2阳性乳腺癌者治疗过程中发挥了重要作用，其相关研究也进展不断，然而其在真实世界中的疗效和安全性还欠缺数据。本期书友圈，李曼教授将为我们介绍徐兵河院士领衔开展的首个吡咯替尼的全国、前瞻性、观察性真实世界临床研究（PRETTY），葛睿教授将为我们介绍评估吡咯替尼联合来曲唑一线治疗HR+/HER2+MBC患者的疗效及安全性的PLEHERM研究。

 

 

李曼教授带来了《PRETTY研究——吡咯替尼治疗HER2阳性晚期乳腺癌的真实世界研究》的讲课，就吡咯替尼在中国真实世界研究中的应用数据及结果进行进行了介绍。

 

 

李曼教授在讲课中提到，吡咯替尼是我国自主研发的抗HER2 TKI，其能与HER1、HER2和HER4的胞内激酶区ATP结合位点共价结合，抑制自身磷酸化，阻断下游信号通路激活，抑制肿瘤细胞生长。PHENIX和PHOEBE研究结果的披露使吡咯替尼成为HER2阳性晚期二线标准治疗方案，PHILA研究让我们看到了吡咯替尼在一线治疗中的获益，基于PHEDRA研究，吡咯替尼实现晚期到早期的突破。

 

但临床研究纳入的患者样本量较少，吡咯替尼在真实世界中的疗效和安全性还欠缺数据。PRETTY研究是吡咯替尼在HER2阳性晚期乳腺癌领域开展的首个全国性、多中心、观察性真实世界研究，该研究由徐兵河院士领衔，全国61家中心参与，共纳入1129例使用吡咯替尼的晚期HER2阳性乳腺癌患者，其中晚期一线、二线以及≥三线的患者占比分别为38.7%，42.2%和19.1%。64.8%的患者存在内脏转移，19.0%存在脑转移。87.5%的患者既往接受过曲妥珠单抗治疗，17.7%和9.0%既往分别使用过帕妥珠单抗和拉帕替尼。患者接受吡咯替尼±抗HER2治疗±化疗，用药方案分别为：吡咯替尼+卡培他滨（N=576[51.0%]）；吡咯替尼+其他化疗方案（N=224[19.8%]）；吡咯替尼+曲妥珠单抗+化疗（N=160[14.2%]）；吡咯替尼单药（N=124[11.0%]）。

 

 

截至2022年5月29日，中位随访时间为11.8个月，总人群的中位rwPFS为14.3个月（95%CI：13.3～15.2）；6个月PFS率和12个月PFS率分别为80.7%和57.4%。晚期一线、二线以及≥三线的中位rwPFS分别为17.8个月（95%CI；15.2～24.9）、14.4个月（95%CI：12.9～15.3）和9.3个月（95%CI：8.4～11.8）。在研究期间，140例患者在疾病进展后继续使用吡咯替尼，rwPFS2为4.2个月。总人群的中位OS为NR，12个月OS率为89.1%。晚期一线、二线、以及≥三线的12个月OS率分别为92%、90.1%和81.4%。

 

 

在晚期一线治疗中，接受吡咯替尼联合曲妥珠单抗和紫杉类治疗的患者（n=55）中位rwPFS为NR，而吡咯替尼联合化疗（n=296）以及吡咯替尼联合卡培他滨（n=248）组的中位rwPFS分别为17.5个月和18.3个月。在≥三线治疗中，接受吡咯替尼联合除卡培他滨之外的其他化疗（n=87）的患者中位rwPFS为8.4个月，而吡咯替尼联合长春瑞滨组（n=33）的患者为8.5个月。基线时有脑转移患者的mrwPFS为11.7个月。总人群的rwORR和rwDCR分别为31.1%和84.9%。

 

 

最常见的不良事件为腹泻（任何级别，73.5%；≥3级占15.3%）。在真实世界中，基于吡咯替尼的疗法在一线、二线和更后线治疗中显示出很有前景的疗效，且耐受性可接受。

 

 

葛睿教授带来了《PLEHERM——吡咯替尼联合来曲唑治疗HR阳性/HER2阳性MBC的单臂、多中心2期研究》的讲课，为HR+/HER2+MBC患者提供了一种全口服、免化疗的一线治疗方案。

 

 

葛睿教授在讲课中指出，三阳性乳腺癌（HR+/HER2+）是一种独特的分子亚型，占所有乳腺癌的10%左右，占HER2阳性乳腺癌的50%，但不同于ER-/HER2+，三阳性乳腺癌PI3KCA突变率高，TP53突变率、增殖低。在临床治疗模式选择中，从机制上看与ER-/HER2+应作区别与联系。

 

PLEHERM研究是针对HR+/HER2+MBC的单臂、多中心2期试验，评估了吡咯替尼联合来曲唑治疗的有效性。2019年11月至2021年12月，入组了53例患者并接受研究药物治疗。患者每日口服400 mg吡咯替尼和2.5 mg来曲唑，直至疾病进展、出现无法接受的毒性或患者撤回知情同意。主要终点是研究者根据《实体瘤疗效评价标准》（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors）1.1版评估的临床获益率（CBR）。

 

截至2022年8月，中位随访时间为11.6个月（95%CI：8.7～14.0个月）。23例（43.4%）患者处于绝经前或围绝经期。分别有32例（60.4%）、12例（22.6%）和25例（47.2%）患者曾接受化疗、曲妥珠单抗和内分泌治疗。在所有患者中，51例接受了至少1次疗效评估。2例患者在首剂给药后第1周因违反研究方案（不符合RECIST疗效评价标准）被排除，4例未确认疗效的患者被视为不可评价。分别有4例（7.5%）、30例（56.6%）和6例（11.3%）患者获得了确诊的CR、PR和SD，CBR为71.7%（95%CI：57.7～83.2%），ORR为64.2%（95%CI：49.8～76.9%）。

 

 

中位PFS为13.7个月（95%CI：10.7～18.7），1年PFS率为54.86%。安全性方面，最常见的治疗相关不良事件是腹泻（94.3%）、高甘油三酯血症（35.8%）和血肌酐升高（34.0%）。10例患者（18.9%）出现3级腹泻；有1例患者因不良事件而停止治疗，无治疗相关死亡的发生。后续开展的LORDSHIPS、PLEASURABLE、DAP-HER-01等相关研究进一步评估了吡咯替尼联合内分泌及其他抗HER2药物或吡咯替尼联合CDK4/6抑制剂及内分泌治疗在HR+/HER2+MBC中的疗效。

 

 

 

在张清媛教授的主持下，三位专家对现上观众的提问问题进行了解答。

 

 

李曼教授：以吡咯替尼为例，其治疗过程中主要不良反应为腹泻，在真实世界研究中，约四分之三的患者会出现，但患者腹泻程度较轻。因此，我们在计划应用小分子TKI时，可以提前用蒙脱石散进行预防，避免重度腹泻的发生。此外，TKI联合化疗应用过程中也可能出现中性粒细胞减少等血液学不良反应，可以应用集落刺激因子进行预防，以保证患者生活质量。

 

李曼教授：HER2阳性乳腺癌治疗过程中，一部分患者会出现脑转移。若患者在治疗过程中出现头痛、恶心、呕吐等不良反应，一定要引起重视。此外，行动不便、肢体活动不灵也提示患者可能出现了脑转移，也要给予一定关注。乳腺癌患者如果出现相应症状，一定要及时就医，以免错过最佳治疗时机。

张清媛教授：乳腺癌患者若发生脑转移，常会出现由颅内压增高导致的头痛、恶心、呕吐等不良反应。此外，有一部分患者也会出现无症状脑转移及肢体活动障碍等。吡咯替尼能透过血脑屏障，相关研究提示其有较好的治疗效果，因此，乳腺癌患者可以选择吡咯替尼作为脑转移治疗的药物。

 

葛睿教授：曲帕双靶在HER2阳性乳腺癌新辅助治疗领域有较好的效果，吡咯替尼等小分子TKI也在不断进行着探索。基于PHEDRA研究，吡咯替尼新辅助适应症获批，弥补了小分子TKI在HER2阳性乳腺癌早期新辅助治疗的空白。今后，我们应对HER2阳性乳腺癌患者进行甄别，筛选出适合使用小分子TKI进行新辅助的最佳获益人群。对于新辅助阶段未达到pCR的患者，辅助治疗阶段也应选择更好的治疗方案，期待相关研究能给予我们更多的提示。

 

张清媛教授：治疗方案根据患者既往接受的治疗、患者状态等因素因人而异，建议前往医院继续接受正规治疗。

李曼教授：一般来说三阳性乳腺癌出现心脏方面的疾病，可能由曲妥珠单抗引起，主要表现为左室射血分数的降低，建议暂停曲妥珠单抗治疗。