2023年6月，第28届欧洲血液学年会(EHA）在德国法兰克福顺利举行。会议向全球医疗专业人士提供前沿的循证诊断和治疗方法，临床和转化研究数据，以及创新技术、诊断工具和风险评估策略等最新资讯。在本届EHA会议上，北京高博博仁医院潘静教授报道了一项利用供者来源CD5 CAR-T细胞治疗急性T淋巴细胞白血病（T-ALL）的研究（S116），在接受《肿瘤瞭望》的采访中潘静教授对该研究进行了解读，并分享了T-ALL的CAR-T治疗的下一步计划及未来展望。
编者按：2023年6月，第28届欧洲血液学年会(EHA）在德国法兰克福顺利举行。会议向全球医疗专业人士提供前沿的循证诊断和治疗方法，临床和转化研究数据，以及创新技术、诊断工具和风险评估策略等最新资讯。在本届EHA会议上，北京高博博仁医院潘静教授报道了一项利用供者来源CD5 CAR-T细胞治疗急性T淋巴细胞白血病（T-ALL）的研究（S116），在接受《肿瘤瞭望》的采访中潘静教授对该研究进行了解读，并分享了T-ALL的CAR-T治疗的下一步计划及未来展望。
背景
复发或难治性急性T淋巴细胞白血病（r/r T-ALL）缺乏有效的治疗方案，因此r/r T-ALL预后不佳。CD7 CAR-T治疗能为r/r T-ALL患者带来完全缓解（CR）的机会，但是CD7 CAR-T治疗后的CD7阴性复发较为常见。而CD5在超过80%的T-ALL患者的原始细胞中存在表达，靶向CD5的CAR-T细胞可能有助于CD7 CAR-T治疗后复发、CD7不表达或低表达的恶性肿瘤患者。
目的
本研究首次评估了供者来源CD5 CAR-T细胞r/r T-ALL治疗中的应用。
方法
在这项Ⅰ期试验中，r/r T-ALL患者接受CD5 CAR-T细胞（使用CRISPR-Cas9敲除CD5基因）单次输注，该CAR-T细胞源自于既往的造血干细胞移植（SCT）供者（A组）或匹配的新供者（B组）。采用贝叶斯最优区间12（BOIN12）设计，预设1×106（±20%）/kg和2×106（±20%）/kg作为2个目标剂量，以探索每组患者的最佳生物剂量（OBD）。若制备的CD5 CAR-T细胞数量不足，患者则接受0.5×106（±20%）/kg的低剂量治疗。主要的研究终点是安全性，次要终点为有效性。对于输注CD5 CAR-T后达到完全缓解（CR）的患者，推荐其接受造血干细胞移植（SCT）作为巩固治疗。
结果
在2021年10月8日至2023年3月21日期间共入组了19例患者，其中10例为CD7阴性或低表达。入组后，16例（A组11例，B组5例）患者接受了CD5 CAR-T细胞的输注治疗，A组的11例患者均接受既往SCT供者来源的CD5 CAR-T细胞（包括7例为目标剂量水平，3例为低剂量水平，1例低于低剂量水平);B组的5例接受了新供者来源的CD5 CAR-T细胞（3例为目标剂量水平，1例为低剂量水平，1例为低于剂量水平）。
截止2023年5月12日，在安全性方面，30天内发生的不良事件（AEs）包括：①在血液系统AEs方面，所有患者均有3~4级白细胞和中性粒细胞减少症，13例（81%）和12例（75%）出现血小板减少和贫血。②12例（75%）患者有1~2级细胞因子释放综合征（CRS），4例（25%）患者出现1~2级免疫效应细胞相关神经毒性综合症（ICANS），11例（68%）患者有1~2级皮肤移植物抗宿主病（GVHD）。
在长期AEs方面，感染需要重点关注，仅有5例（5/16，31%)患者的血细胞减少能在3个月内能恢复至II度。分别有2例患者出现了4级病毒感染、5级病毒感染和5级细菌感染，1例出现1级真菌感染。另外，共有6例患者出现了1~2级GVHD，基本均为1~2级GVHD。
在治疗有效性方面，研究结果显示：①在输注后第30天时的血象未恢复的完全缓解率（CRi）达到了100%，髓外病灶完全消失②中位随访11.6个月（范围：1.2~19.1），在A组中有10例患者未接受进一步的抗肿瘤治疗，其中3例患者的微小残留病（MRD）维持阴性，3例出现了CD5阴性的复发，另有3例因严重感染而死亡。另外1例桥接移植且后续死于移植相关血栓性微血管病（TA-TMA）；B组的5例患者均桥接移植，3例维持MRD阴性，2例因移植相关不良反应死亡。
总结
CD5 CAR-T细胞治疗R/R T-ALL患者具有高度有效性。短期副反应可控，但在长期随访中发现，T细胞缺乏可能会导致感染，特别是对于那些既往接受过CD7 CAR-T治疗的患者。建议在CAR治疗后序贯SCT，以改善长期预后。
图1 CAR-T细胞的疗效性，扩增及CD5阴性细胞的扩增
01
《肿瘤瞭望》：为何T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）一旦复发则预后不佳？
潘静教授：事实上，T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）初治的疗效通常较为良好，能达到70%左右的完全缓解率（CR），但是一旦复发，再次化疗的耐药率非常高。目前普遍认为白细胞介素-7受体（IL-7R）突变的T-ALL患者，其肿瘤克隆在治疗前后通常未发生变化，会导致耐药基因的突变，故复发后再次接受化疗难以达到缓解。更为重要的是，T-ALL患者复发后可供选择的治疗药物实在匮乏，目前仅有芦可替尼（Ruxolitinib）、维奈托克（Venetoclax）及硼替佐米（针对T细胞淋母和淋巴瘤）等少数药物可应用，而不像复发/难治B细胞急淋（B-ALL）患者，能选择单克隆抗体、双特异性抗体、靶向类药物及CAR-T等多种治疗手段。综上，T-ALL患者出现复发时，治疗手段较为匮乏和棘手，难以使其再次达到缓解进而桥接移植，这导致了T-ALL患者复发后的预后较为惨淡。
02
《肿瘤瞭望》：请解读一下您团队在本次EHA大会上的该项研究（abstract S116）？
潘静教授：与B细胞急淋（B-ALL）类似，CAR-T在T-ALL中的治疗也是一项庞大的系统性“工程”，需要多种靶点的CAR-T参与，应根据预后分层和耐药情况，筛选出合适的患者进行CAR-T治疗。近年来，CD7 CAR-T治疗获得了极大的关注度，在T-ALL患者中大规模地开展临床试验，这导致了CD7阴性的T-ALL复发患者的显著增加，欲使此类患者再次达到缓解，寻找到另外一种靶点的CAR-T则显得尤为重要，而CD5是T-ALL中较为理想的靶点之一。我们团队的该项研究（abstract S116）则旨在探索供者来源CD5 CAR-T细胞在急性T淋巴细胞白血病中的疗效及安全性。
值得注意的是，本研究纳入的患者大部分为接受CD7 CAR-T治疗后失败的复发性T-ALL，通常为CD7阴性。研究结果显示，经过CD5 CAR-T治疗后的疗效非常良好，1个月的完全缓解率（CR）可高达100%。但需要重要指出的是，在安全性方面，尽管CD5 CAR-T治疗1个月内的安全性较为良好，但是若患者在1个月内未桥接移植，可能会发生较为严重的感染，这可能与CD5 CAR-T治疗后导致CD5/CD7双阴性细胞的增加，使得患者的免疫功能严重低下存在相关。针对该问题，我们团队将在本次EHA大会上更新CD5 CAR-T治疗的安全性数据，建议对此类患者在CD5 CAR-T治疗后尽早桥接移植，进而避免和预防严重感染的发生。
03
《肿瘤瞭望》：谈一谈您关于T-ALL的CAR-T治疗的下一步计划及未来展望？
潘静教授：正如上所述，T-ALL的CAR-T治疗是一项非常庞大的系统性工程。首先，T-ALL的CAR-T是否能最终成药并获批用于临床治疗是值得思考的问题，并且CAR-T成药的定位是治愈性CAR-T还是用于桥接移植，也需要进一步探索。其次，在T-ALL的CAR-T临床研究中，我认为应根据预后分层来对患者进行筛选，从而决定是否应在CAR-T治疗后桥接移植，即个体化治疗。最后，我们需要分析哪些T-ALL患者更容易复发，以及复发的原因及类型，这需要T-ALL的基础研究团队更多地进行致力探索。
潘静教授
高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院
高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院儿童血液病专家，儿童免疫治疗组专家；血液一科（普通血液病）六病区、八病区主任；副主任医师；医学硕士，免疫学博士。
学术任职：
中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会专业委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员
中国医药生物技术协会医药生物技术临床应用专业委员会青年委员
专业经历和特长简介：
目前独立管理床位数46张的儿童血液病区。从事儿童血液科临床工作多年，积累了丰富的临床及科研经验。特别是儿童白血病CAR-T细胞免疫治疗方面进行了探索性研究。致力于CAR-T的分层治疗，优化CAR-T治疗过程中的并发症处理，建立CAR-T治疗后的疗效监控体系。2015年起开始从事CAR-T细胞临床试验，目前每年进行CAR-T治疗难治复发淋巴细胞白血病儿童200多例，疗效在国际处于先进水平。相关的CD7 CAR-T临床研究、CD19 CAR-T临床研究、CD22 CAR-T临床研究、CD19-22序贯CAR-T研究等，发表在国际血液病权威杂志期刊JCO、Blood和Leukemia。并多次在国内外学术会议（美国临床肿瘤大会ASCO、美国血液年会ASH、欧洲血液年会EHA、日本血液年会JSH）汇报团队免疫治疗的最新进展。
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