2023年6月17~23日，第17届国际恶性淋巴瘤会议（ICML）在瑞士卢加诺隆重举行，作为全球最大的恶性淋巴瘤会议，ICML在近几十年来已然成为从事淋巴瘤研究与治疗领域的一项重要活动，旨在介绍和探讨有关淋巴瘤最新的基础、转化和临床研究成果。NK/T细胞淋巴瘤作为一类较为罕见的血液恶性肿瘤，其治疗上尚无统一的标准方案，在本次大会上，中山大学肿瘤防治中心黄慧强教授针对NK/T细胞淋巴瘤治疗策略进行了精彩讲解，《肿瘤瞭望》特邀采访了黄慧强教授并将内容整理如下。
编者按：2023年6月17~23日，第17届国际恶性淋巴瘤会议（ICML）在瑞士卢加诺隆重举行，作为全球最大的恶性淋巴瘤会议，ICML在近几十年来已然成为从事淋巴瘤研究与治疗领域的一项重要活动，旨在介绍和探讨有关淋巴瘤最新的基础、转化和临床研究成果。NK/T细胞淋巴瘤作为一类较为罕见的血液恶性肿瘤，其治疗上尚无统一的标准方案，在本次大会上，中山大学肿瘤防治中心黄慧强教授针对NK/T细胞淋巴瘤治疗策略进行了精彩讲解，《肿瘤瞭望》特邀采访了黄慧强教授并将内容整理如下。
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《肿瘤瞭望》：谈一谈NK/T细胞淋巴瘤的传统化疗？
黄慧强教授：含左旋门冬酰胺酶（L-Asp）的传统化疗方案目前仍是NK/T细胞淋巴瘤治疗的基石，例如SMILE方案，无大剂量甲氨蝶呤（MTX）的P-Gemox及DDGP方案等，在NK/T细胞淋巴瘤的治疗中均有良好的疗效。但在方案的选择方面，在疗效相似的情况下，我们倾向于建议选择毒性相对较小的方案，通常推荐首选无大剂量MTX的化疗方案。但需要指出的是，对于晚期的NK/T细胞淋巴瘤患者而言，即便化疗联合自体移植巩固治疗，其总体疗效仍不理想，大约50%的患者最终复发，这是我们亟待解决的问题，单纯在化疗层面难于再进一步提高疗效，需要寻找更为有效的新型治疗方案。
02
《肿瘤瞭望》：谈一谈PD-1单抗和组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）在复发/难治NK/T细胞淋巴瘤（r/r-NKTCL）治疗中的应用？
黄慧强教授：NK/T细胞淋巴瘤（NKTCL）的发病与EB病毒的感染存在较为确切的关联，而EB病毒能引起PD-L1的过表达，进而导致免疫逃逸和预后不良，因此从2017年开始，多个研究已经发现，PD-1单抗单药在NK/T细胞淋巴瘤中有有一定的疗效，但是PD-1单抗单药应用的最大弱点在于完全缓解率（CR）不高，缓解维持时间较短。因此，为了进一步提高PD-1单抗在NK/T细胞淋巴瘤中的疗效，联合应用其他药物则成为主要的的策略。2018年开始，我们团队开展了一系列的研究，其中之一国内外率先采用PD-1单抗联合HDACi西达本胺治疗复发/难治NK/T细胞淋巴瘤患者，而且基础研究支持该联合策略；结果显示，该联合方案的有效率超过50%，CR也接近50%，缓解维持时间也非常长，明显改善了疗效，这在临床层面上首次证实了该联合方案的协同作用，疗效得到提高，总体毒性并不严重，性价比较高，个人认为，该联合方案理应在NK/T细胞淋巴瘤初治患者中作更多的探索研究。
03
《肿瘤瞭望》：您团队的一项研究（abstract 362）探讨了PD-1单抗（信迪利单抗）+HDACi西达本胺序贯P-GemOx方案治疗初治ENKTCL，请您详细解读该研究？
黄慧强教授：PD-1单抗联合HHDACi西达本胺在复发/难治NK/T细胞淋巴瘤（r/r-NKTCL）中能明显改善疗效，那么，该联合方案能否进一步前推至NK/T细胞淋巴瘤的一线治疗中值得进一步的探索，更为重要的是，能否通过此联合方案来进一步减少传统化疗药物的暴露量和提高治疗的疗效，评价安全性，这是我们需要去临床验证的问题。在2~3年之前，我们团队便首次启动了相关的前瞻性临床研究，将PD-1单抗联合西达本胺免疫表观调控治疗用于NKTCL患者的一线治疗，为了提高免疫应答最大化，首先应用免疫表观调控治疗（SC方案），2~4个疗程后再序贯P-Gemox方案，同时停用PD-1单抗，后续当P-Gemox方案停止后，早期患者加用放疗，晚期患者续用PD-1单抗+西达本胺进行维持治疗。这种免疫治疗与传统化疗的“夹心”治疗能提高疗效，年轻患者建议ASCT巩固，序贯模式可使得治疗毒副作用保持在比较低的水平。
这是一项单中心的长期随访研究，纳入了42例初治（对于发病率低的NK/T细胞淋巴瘤而言可谓较大样本的研究）NK/T细胞淋巴瘤，结果显示：①I-II期NK/T细胞淋巴瘤患者，经过PD-1单抗+西达本胺治疗后的有效率达到了81%，CR达到了70%，也就是相当部分的患者可以实现无化疗（chemo-free），直接进行放疗巩固。对于晚期患者而言，该联合方案（PD-1单抗+西达本胺）的缓解率相对较低，但经过这种免疫治疗预刺激后，再序贯P-Gemox方案仍然可使得有效率达到80%，CR达70%，并且可以再序贯自体移植（ASCT）和维持治疗。②远期生存方面，2年无进展生存（PFS）和总体生存（OS）达到了76%和78%，安全性方面较为可靠，未出现治疗相关死亡事件，也并未因毒性作用而导致治疗延期。综上，这种免疫治疗和传统化疗的“夹心”治疗策略能使得NK/T细胞淋巴瘤的一线治疗的疗效较过往单纯化疗疗效有较明显提高。
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《肿瘤瞭望》：谈一谈本次ICML会议上关于NK/T细胞淋巴瘤的其他进展？
黄慧强教授：事实上，本次ICML会议上关于NK/T细胞淋巴瘤的研究进展并不多，这是因为NK/T细胞淋巴瘤在西方国家的发病率很低，占所有淋巴瘤的比例不到1%，而在中国等亚洲国家中，NK/T细胞淋巴瘤的比例可高达6%左右，因此其研究进展很大程度上来自于亚洲。例如，北京肿瘤医院的一项研究应用“PD-1单抗+地塞米松+培门冬酶方案”一线用于晚期NK/T细胞淋巴瘤或复发/难治NK/T细胞淋巴瘤患者，也获得了较好的疗效。其次，我们中心蔡清清教授团队利用国内的1000多例NK/T细胞淋巴瘤患者的数据，在临床层面上分析探讨了NK/T细胞淋巴瘤患者的脂质代谢变化对NKT淋巴瘤预后的影响，因此这项研究可能对NK/T细胞淋巴瘤的现有治疗作新的预后判断。再者，新加坡的一项研究利用FDA新批准的一类长效抗病毒药物进行NK/T细胞淋巴瘤的基础研究，结果显示，这种抗病毒药物对于NK/T淋巴瘤株细胞具有明显的抑制作用，以上内容的值得关注。
黄慧强教授
主任医师、博士生导师、教授
中山大学肿瘤防治中心大内科副主任
中国老年健康协会淋巴瘤专业委员会主委
CSCO中国抗淋巴瘤联盟副主席
CSCO甲状腺癌专委会主委
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主委
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会青年委员会主委
广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会名誉主委
广东省中西医结合学会血液病专业委员会副主委
中国抗癌协会第二届血液病转化医学专业委员会常务委员
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