2023年第17届恶性淋巴瘤（ICML）国际会议于6月13-17日在瑞士卢加诺举行。作为恶性淋巴瘤领域最大的国际会议，全球淋巴瘤专家共聚一堂，分享、探讨最前沿的研究成果。在本次大会上，天津医科大学肿瘤医院张会来教授团队有多项研究公布，包括滤泡淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）以及复发/难治弥漫大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）等方面研究。《肿瘤瞭望》特别邀请到张会来教授，就此进行深入解读。
编者按：2023年第17届恶性淋巴瘤（ICML）国际会议于6月13-17日在瑞士卢加诺举行。作为恶性淋巴瘤领域最大的国际会议，全球淋巴瘤专家共聚一堂，分享、探讨最前沿的研究成果。在本次大会上，天津医科大学肿瘤医院张会来教授团队有多项研究公布，包括滤泡淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）以及复发/难治弥漫大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）等方面研究。《肿瘤瞭望》特别邀请到张会来教授，就此进行深入解读。
01
《肿瘤瞭望》：在本次ICML会议上，您团队的一项研究（abstract 268）探讨了与滤泡淋巴瘤（FL）早期进展相关的基因突变情况，请您解读一下该研究？
张会来教授：FL是最常见的惰性非霍奇金淋巴瘤，其临床表现、生物学特征及预后呈高度异质性。约20%~30%的FL患者在一线治疗的2年内出现疾病进展（POD24），这部分患者的预后较差，5年总生存（OS）率约为34%~50%，显著低于非POD24患者的90%。然而，与POD24相关的风险因素仍未确定。此外，驱动基因突变和拷贝数变异的预后价值尚未在FL中得到系统评估。
我们分析了415例FL患者的临床生物学特征，目的是识别与POD24相关的临床特征。此外，通过整合102例FL患者的全外显子组测序和转录组学分析，以探索与早期进展相关的遗传学改变事件。
研究结果显示在可评估的415例FL患者中有21%发生了POD24，5年OS率为82.9%，显著低于非POD24患者的96.2%。初诊时具有B症状、乳酸脱氢酶和β2微球蛋白水平升高、血红蛋白低下、Ann Arbor III-IV期和FLIPI高危的患者发生POD24的风险增加；通过二元logistic回归分析发现，FLIPI高危是发生POD24的独立危险因素。在所有体细胞发生的非沉默突变中，23个基因是癌症驱动基因，其中HIST1H1D基因突变与POD24显著相关。6p22.2（HIST1H1D）、18q21.33（BCL2）的gain和1p36.13（NBPF1）的loss可独立于FLIPI预测POD24。整合这四种变异体可识别76%的POD24患者。41例FL患者的基因表达谱（GEP）显示，POD24队列在炎症反应和细胞周期调节等通路中显著富集。
总之，我们首次对POD24和非POD24的FL患者进行了全面的基因组学和转录组学研究，发生POD24的FL患者具有独特的临床、遗传和分子特征，未来有望为开发新的治疗策略提供方向。
02
《肿瘤瞭望》：在abstract 467中，阐述了PIM1基因易位与弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）表型、药物治疗反应等存在相关性，请您解读一下该研究？
张会来教授：PIM1是DLBCL的体细胞高突变基因之一，我们这项研究的目的是探索DLBCL患者PIM1基因遗传学具体的改变特征及其在识别高危患者和指导个体化治疗中的价值。
研究对我们中心162例样本进行了307个淋巴瘤相关基因的NGS靶向测序，同时分析了所有患者的基因组图谱、PIM1基因突变类型及与之相关的互斥基因和共突变基因。此外，对140例DLBCL患者进行了转录组测序，希望通过建立PIM1突变相关的基因特征，初步预测这部分患者对常见化疗和靶向药物的治疗反应。
研究发现PIM1突变的患者具有较高的IPI评分，更容易发生疾病复发和睾丸和/或中枢神经系统受累，以及较差的无进展生存（PFS）和OS。PIM1基因突变形式主要为错义和无义突变以及框移突变缺失，主要发生在蛋白激酶结构域，同时发现PIM1基因与SETD1B、CD79B、MYD88基因共突变；与SPEN基因为互斥突变。转录组层面上，PIM1基因突变可能导致JAK-STAT和NF-κB等信号通路失调。另外，我们构建了PIM1突变相关的风险评分预后模型，其中高风险组患者预后更差，对TGFβ受体抑制剂、来那度胺、NF-κB抑制剂和JAK抑制剂等的敏感性更高。
总之，我们阐明了DLBCL中PIM1突变导致患者预后较差的可能致病机制，并为PIM1突变DLBCL患者提供了个体化的治疗策略，未来我们将继续深入探索。
03
《肿瘤瞭望》：请您介绍本次ICML会议上复发/难治弥漫大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）新药应用进展？
张会来教授：DLBCL患者的生存结局随着新的治疗方法的出现得到很大改善，但仍有三分之一的患者最终会发展为复发/难治性（R/R）疾病，这也成为DLBCL患者死亡的主要原因。在中国，针对R/R DLBCL的有效治疗手段有限，尤其是对于不适合大剂量化疗/干细胞移植（HDT/SCT）的患者。因此，如何选择行之有效同时兼具安全低毒的治疗方案，成为这部分DLBCL患者的临床难点。
新一代BTK抑制剂泽布替尼是强效高选择性的布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi），已被批准用于治疗多种B细胞恶性肿瘤，并且临床前数据提示泽布替尼与来那度胺联用可能有协同作用。在本次ICML会议中，我们中心牵头的BGB-3111-110研究中采用Chemo-Free策略，使用泽布替尼联合来那度胺方案治疗不适合接受HDT/SCT治疗的R/R DLBCL患者，我们首次公布了该研究的期中分析结果，可以看到RP2D下所有人群（N=30）中，泽布替尼联合来那度胺取得客观缓解率（ORR）为56.7%，完全缓解率（CR）为30%的结果。其中非生发中心来源（Non-GCB）人群疗效似乎更好：ORR为60.9%，CR为34.8%。研究中患者的安全性可耐受，不良事件均可控。
110研究的期中分析结果提示，泽布替尼+来那度胺联合治疗可能为无法耐受高剂量治疗/干细胞移植（HDT/SCT）的R/R DLBCL患者提供了一种高效低毒的Chemo-Free治疗策略。目前该研究仍在进行中，未来我们将继续在更大样本和更长时间的随访中来评估联合方案的可行性。
张会来教授
肿瘤学博士，主任医师，博士研究生导师
天津医科大学肿瘤医院淋巴瘤内科主任
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）抗淋巴瘤联盟常委
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会副主任委员
中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤心脏病学专委会常委
中华医学会肿瘤分会淋巴瘤学组委员
天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员
天津市血液病质控中心副主任委员
天津市医师协会血液医师分会副会长
主要研究方向：恶性淋巴瘤的分子诊断和个体化治疗
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