滨城夏日，晴朗气爽。大连星海医学论坛第四届肿瘤综合治疗学术会议恶性肿瘤系列论坛于2023年6月15日～6月18日如约而至，多位国内恶性肿瘤领域的资深专家莅临授课，围绕恶性肿瘤最新临床应用和研究进展做出了精彩的学术报告，介绍了最具前沿、最有价值的学术研究、防治理念、新进展核心资讯，同时对目前值得探讨和思考的热点学术问题做了深入讨论。会议期间，肿瘤瞭望特邀江苏省人民医院殷咏梅教授、北京大学首钢医院莫雪莉教授、河南省肿瘤医院闫敏教授、大连医科大学附属第二医院李曼教授就2023年ASCO大会上激素受体阳性（HR+）晚期乳腺癌治疗进展进行了讨论。
编者按：滨城夏日，晴朗气爽。大连星海医学论坛第四届肿瘤综合治疗学术会议恶性肿瘤系列论坛于2023年6月15日～6月18日如约而至，多位国内恶性肿瘤领域的资深专家莅临授课，围绕恶性肿瘤最新临床应用和研究进展做出了精彩的学术报告，介绍了最具前沿、最有价值的学术研究、防治理念、新进展核心资讯，同时对目前值得探讨和思考的热点学术问题做了深入讨论。会议期间，肿瘤瞭望特邀江苏省人民医院殷咏梅教授、北京大学首钢医院莫雪莉教授、河南省肿瘤医院闫敏教授、大连医科大学附属第二医院李曼教授就2023年ASCO大会上激素受体阳性（HR+）晚期乳腺癌治疗进展进行了讨论。
△左起：李曼教授、莫雪莉教授、殷咏梅教授、闫敏教授
李曼教授：正值六月，滨城盛夏。大连星海医学论坛第四届肿瘤综合治疗学术会议恶性肿瘤系列论坛如期而至，国内肿瘤治疗领域知名专家莅临本次会议。今天我们邀请到了三位乳腺领域名家共坐论道，就2023年ASCO大会激素受体阳性（HR+）晚期乳腺癌内分泌治疗选择进行讨论。她们分别是江苏省人民医院殷咏梅教授、北京大学首钢医院莫雪莉教授、河南省肿瘤医院闫敏教授，感谢各位专家的到来。
在刚刚结束的ASCO会议中，HR+晚期乳腺癌治疗领域有很多新的进展和新的内容呈现。CDK4/6抑制剂在HR+晚期乳腺癌治疗领域发挥着重要作用，但就CDK4/6抑制剂应该优先在一线还是二线来使用这个问题，一直困扰着我们的临床医生。本届大会上，大家非常关心的SONIA研究相关结果进行了公布（LBA1000）。今天我们有幸邀请到了殷咏梅教授，请她根据相关研究进展分享自己的观点和看法。
殷咏梅教授：自第一个CDK4/6抑制剂（哌柏西利）获批上市以来，对于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的内分泌治疗，不同专家在CDK4/6抑制剂使用上有不同的意见和声音。有些专家认为好药应该用在前面，对于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，推荐内分泌联合CDK4/6抑制剂作为一线治疗。后续患者出现疾病进展，可以选择其他的内分泌治疗方案，如单药氟维司群。但也有一些专家认为，CDK4/6抑制剂的价格比较高，并且也存在一些副反应，如中性粒细胞减少、乏力等。因此，对于单纯骨转移的患者或内分泌治疗相对比较敏感的患者辅助治疗结束后出现复发，一线可以用内分泌单药进行治疗，或患者出现疾病进展后，二线再选用内分泌联合CDK4/6抑制剂进行治疗。对于这两种治疗观点，我们不能确定哪一种方式对于患者来说是最获益的。
今年ASCO大会上，SONIA研究结果的公布进一步为CDK4/6抑制剂的使用时机提供了答案。SONIA研究在荷兰74家医院纳入了未接受过治疗的ABC、疾病可测量或可评估且WHO体能状态评分为0～2分的绝经前和绝经后女性（N=1050）。允许（新）辅助治疗（非甾体芳香化酶抑制剂）后的无病间隔期为12个月。以1∶1的比例将患者随机进行分组，一组接受NSAI+CDK4/6抑制剂作为一线治疗，之后用氟维司群（F）进行治疗直至出现疾病进展（方案A）；另外一组患者接受NSAI作为一线治疗，之后用F+CDK4/6抑制剂进行治疗直至出现疾病进展（方案B）。可供选择的CDK4/6抑制剂包括阿贝西利、哌柏西利、瑞波西利，由治疗医师决定。主要终点是从随机分组至当地研究者判定的第二次客观疾病进展或死亡的时间（PFS2）。次要终点包括OS、安全性、生活质量和成本效益。
中位随访时间为37.7个月（数据截止日期为2022年12月1日）后，方案A中位PFS2为31.0个月，方案B中位PFS2为26.8个月（HR 0.87，95%CI：0.74～1.03；P=0.10）。方案A中位OS为45.9个月，方案B中位OS为53.7个月（HR 0.98，95%CI：0.80～1.20；P=0.83）。3级不良事件的数量在方案A中为2778例，在方案B中为1620例。
经过两组患者的比较，我们可以看到，一线患者治疗中选择CDK4/6抑制剂和二线治疗中选择CDK4/6抑制剂，总体的PFS和OS没有显著统计学差异。而当一线使用CDK4/6抑制剂时，患者≥3级不良事件增加42%。此外，每位患者的治疗费用也会增加将近20万美金。
通过该研究我们得知，对于部分经济条件不是太好，且一线没有经CDK4/6抑制剂治疗的患者，二线治疗中选择CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗，患者仍然可以从中获益。这项临床研究是非常有意义的，从指南规范之外的另外一个层面为我们提供了患者诊疗的思考。个人认为，对于一些特殊的患者，未来我们也可以尝试抛开指南推荐，进行个体化治疗。
李曼教授：感谢殷咏梅教授的解读。目前CDK4/6抑制剂在HR+晚期乳腺癌一线治疗中扮演着重要的角色，从SONIA研究结果可知，当患者一线使用CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗出现疾病进展时，二线治疗可以选择单药氟维司群。与二线治疗使用CDK4/6抑制剂联合氟维司群相比，两组患者的PFS和OS无统计学差异的前提条件下，我们看到一线治疗中使用CDK4/6抑制剂进行治疗的患者不良反应进一步增加。目前，在我国部分CDK4/6抑制剂已经纳入到医保，请莫雪莉教授谈谈当前CDK4/6抑制剂在HR+晚期乳腺癌一线治疗中扮演着什么样的角色，其治疗地位又如何？
莫雪莉教授：通过MONALEESA、PALOMA、MONARCH系列研究我们可以看到，在一线治疗中，不同的CDK4/6抑制剂可以为HR+晚期乳腺癌患者带来一致的PFS获益。且从瑞波西利和阿贝西利相关研究中我们也可以看到其未能为患者带来OS获益，因此，内分泌联合CDK4/6抑制剂作为一线标准治疗方案，也逐渐得到了大家的认可。
在内分泌联合CDK4/6抑制剂的治疗中，如何去平衡治疗疗效、药物不良反应以及药物经济学等方面问题，也是临床医生一直在探索的。殷咏梅教授刚刚提及的SONIA研究也给我们带来了相关提示，我们可以看到两组患者的PFS和OS并无显著性统计学差异，但一线治疗中应用内分泌联合CDK4/6抑制剂的患者，≥3级不良事件发生率更高。由此，我们也要更深入的探索大家关注的另外一个问题，即一线内分泌联合CDK4/6抑制剂治疗患者出现进展之后，后线治疗最佳方案应如何进行选择？当前可用的治疗策略有：CDK4/6抑制剂的跨线应用；新型靶点药物应用（如ADC药物、mTOR抑制剂）等。总之，对该问题进行探索的目的是使后线接受治疗的患者总体生存得到改善。
从SONIA研究中我们可以看到，一线治疗中NSAI+CDK4/6抑制剂对比单药NSAI是有PFS获益的，但是没有达到显著的统计学差异，因此，患者也没有达到总生存获益。SONIA研究中，有91%的患者应用的是哌柏西利，我认为患者没有得到总生存获益可能与治疗中应用的CDK4/6抑制剂种类有关。这正如刚才我提到的，在HR+晚期乳腺癌一线治疗中，不同研究中应用的CDK4/6抑制剂不同，患者的最终总生存获益情况也存在差异。患者后线治疗的最佳方案，也需要我们进行进一步的探索，最终使患者得到更好的生存获益。
李曼教授：从莫雪莉教授的解读中我们可以总结出，对于HR+晚期乳腺癌患者来说，一线治疗中CDK4/6抑制剂扮演着重要角色，同时也在联合内分泌治疗中取得了PFS和OS的获益，为更多的HR+乳腺癌患者带来了生的希望。
目前，一线和二线使用CDK4/6抑制剂联和内分泌治疗进行头对头比较的研究较少。造成SONIA研究阴性结果的原因，一方面可能是不同CDK4/6抑制剂之间的差异，另一方面可能是二线治疗方案的选择不同。相信未来我们会开展更多的相关临床研究，对于到底一线还是二线使用CDK4/6抑制剂获益更多，会给出更充分的循证医学证据。
当前，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已经成为了一线治疗的金标准，当患者出现疾病进展时，要不要跨线应用CDK4/6抑制剂进行治疗？是否可以继续应用CDK4/6抑制剂联合其它内分泌治疗药物？这些都是我们当前未解决的问题。今年ASCO会议中，有哪些关于HR+晚期乳腺癌患者治疗的进展？请闫敏教授和大家分享一下。
闫敏教授：感谢李曼教授的提问。CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗是目前HR+晚期乳腺癌的一线标准治疗方案，但经CDK4/6抑制剂治疗后患者的二线治疗，目前还没有标准的方案，因此，这也是跨线治疗讨论的如火如荼的原因之一。今年的ASCO大会中，PALMIRA研究也针对这个问题进行了探索。
PALMIRA研究共纳入了198例HR+/HER2-ABC患者，这些患者均在一线使用哌柏西利联合ET（芳香化酶抑制或氟维司群）治疗后发生疾病进展。在2019年4月至2022年10月期间，198例患者分别按照2∶1比例被随机纳入了联合治疗组（氟维司群/来曲唑+哌柏西利；N=136）和单独治疗组（氟维司群/来曲唑；N=62），两组患者的基线特征相似。入组患者的中位年龄为59岁（范围为33～85岁），61.1%的患者ECOG评分为0，61.1%的患者存在内脏疾病。在治疗方面，89.9%的患者在一线治疗中使用了芳香化酶抑制剂＋哌柏西利。主要终点为研究者根据RECIST V.1.1评估的PFS。
中位随访13.2个月，发生了158个PFS事件之后，研究者评估的联合治疗组和单独治疗组的中位PFS时间分别为4.9个月和3.6个月（HR=0.84，95%CI:0.66～1.07；P=0.149）。虽然联合治疗组相比单独治疗组的患者中位PFS在生存时间上有获益，但却没有统计学差异。联合治疗组和单独治疗组的6个月的PFS率分别为42.1%和29.1%，12个月PFS率分别为12.4%和12.3%。也就意味着12个月时，继续应用哌柏西利的获益越来越少，几乎看不到联合治疗组的PFS获益。
既往的研究数据显示，CDK4/6抑制剂跨线治疗对比单药内分泌治疗是有一定获益的。由PALMIRA研究结果和既往数据的对比，也引申出了跨线治疗的定义：从严格意义上来讲，究竟是原来的CDK4/6抑制剂治疗进展继续应用该CDK4/6抑制剂称为跨线治疗？还是应用类似机制的药物（如另一个CDK4/6抑制剂、CDK2抑制剂）进行治疗称为跨线治疗？对于这些问题，我们目前还需要进行更加深入的探索。
我认为PALMIRA研究是一个严格意义上的跨线治疗研究，该研究也提示我们跨线治疗还需要慎重，尤其是对照组设置更应慎重。目前为止，所有的跨线治疗研究的对照组都是用单药内分泌治疗，是不是还有更优的治疗方案？如内分泌联合mTOR抑制剂、HDAC抑制剂、ADC药物等。如今，多种内分泌联合治疗方案可以作为二线治疗，也引发我们的思考，二线治疗是不是一定要执着于跨线治疗，今后我们还应对相关问题进行探索。
李曼教授：闫敏教授就目前CDK4/6抑制剂的跨线使用谈了自己的观点。我们看到在HR+晚期乳腺癌中，如果一线治疗中使用CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗，出现疾病进展的情况下，再保留CDK4/6抑制剂而换用其他的内分泌治疗药物，目前的数据并不是特别充分。但是从今年ASCO会议中，相关探索性分析显示，如果我们在HR+晚期乳腺癌，通过ctDNA检测出ESR1突变的患者，并更换其他的内分泌治疗药物，患者似乎能够获得一个更长的PFS。对于CDK4/6抑制剂的跨线使用，目前还需要更多的临床研究进行探索。
再次感谢三位老师和我一起对ASCO会议中晚期乳腺癌内分泌治疗的新的进展进行讨论，同时我们也看到了CDK4/6抑制剂在HR+晚期乳腺癌治疗中道阻且长，未来还希望有更多的临床数据更好地对CDK4/6抑制剂的应用进行指导。
殷咏梅教授
主任医师，博导
江苏省人民医院妇幼分院副院长
中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长
北京希思科基金会副理事长
CSCO乳腺癌专家委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
CSCO患者教育专家委员会候任主任委员
莫雪莉教授
北京大学首钢医院乳腺疾病科副主任
中国医药教育协会乳腺病专家委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）患者教育专家委员会常委
北京医学会乳腺疾病分会专家委员会常委
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会委员
中国女医师协会肿瘤专业委员会委员
中国医师协会乳腺疾病培训专家委员会委员
闫敏教授
河南省肿瘤医院乳腺科，河南省乳腺病诊疗中心副主任
主任医师医学博士
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会常务委员
中国女医师协会乳腺疾病研究中心专业委员会常务委员
中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组常务委员
中国医药教育协会肿瘤转移专业委员会常务委员
中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专家委员会委员
国家卫生健康委能力建设和继续教育肿瘤学专家委员会委员
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会乳腺学组副主任委员
河南省肿瘤诊疗质量控制中心乳腺癌专家委员会副主任委员
河南生命关怀协会乳腺专业委员会副主任委员
河南省医院协会乳腺疾病管理与创新分会副主任委员
李曼教授
医学博士，教授，博士研究生导师
大连医科大学附属二院肿瘤内科主任
辽宁省百千万人才百人层次
中国肿瘤临床学会理事
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会常委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
辽宁省医学会肿瘤分会副主任委员
辽宁省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
辽宁省抗癌协会肿瘤转移委员会候任主任委员
大连市医学会肿瘤分会候任主任委员
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