编者按：第59届美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于美国芝加哥当地时间6月2日至6日举行。本届ASCO大会，WSG-ADATP TPⅡ研究再次进行了数据更新，为WSG-ADAPT系列研究再添详实数据。《肿瘤瞭望》特邀大连医科大学附属第二医院王嘉教授对该项研究进行解读和点评。

 

 

 

研究背景：三阳性乳腺癌（HR+、HER2+，triple positive breast cancer，TPBC）大约占所有乳腺癌的10%。其肿瘤细胞的生物学行为及对治疗的反应不同于单纯HER2阳性或ER阳性者，存在着很大的异质性。对于TPBC人群的治疗方针目前悬而未决的问题包括：1.缺乏特别针对TPBC人群开展的临床研究，因此现有的治疗模式通常是参考HER2+伴HR+亚组人群制定的；2.ER通路与HER2通路的交互作用是否对抑制两通路靶向药物疗效存在干扰；3.TPBC中是否存在通过靶向HER2和ER的药物而无需化疗即可达到治愈的人群，其生物标记物是什么。

 

WSG ADAPT系列伞型研究中特别将HER2+/HR+与HER2+/HR-两组人群分开，设计了ADAPT TP研究和ADAPT TP II研究。一方面，对于减毒降阶梯的前瞻性临床研究设计，最受关注的依然是病理完全缓解（pCR）及长期生存时间的差异；另一方面，开发可预测pCR及生存的新型分子标记物同样重要，其可对指导下一步随机对照研究入组人群特征的筛选起到重要作用。纵观陆续公布的ADAPT系列研究各个分支的研究结果，大体上都是围绕以上两个方面而展开的。在2023年ASCO会议上，WSG就ADAPT TPⅡ研究的基因表达特征、间质肿瘤浸润淋巴细胞（sTILs）和低肿瘤细胞密度（Low tumor cellularity）这三种分子标记物预测新辅助内分泌治疗联合抗HER2靶向治疗和新辅助化疗联合靶向治疗的pCR数据进行了更新。

 

研究方法：207例经中心确认的早期TPBC患者（cT1-cT4，cN0-3）被随机分成两组，分别接受12周标准内分泌治疗或紫杉醇80mg/m2周疗方案，两组均同时接受曲妥珠单抗+帕妥珠单抗的双靶治疗方案（TP+ET，100例，TP+wPac，107例）。使用NanoString BC360分析基线时穿刺活检组织中的基因表达（TP+ET，72例；TP+wPac，78例）。分别在基线（TP+ET，93例；TP+wPac，97例）和第3周时（TP+ET，65例；TP+wPac，57例）分析sTILs。用logistic回归分析法分析BC360基因表达特征和sTILs对pCR（ypT0/is、ypN0；主要终点）的优势比（odds ratio，OR）。

 

 

研究结果：所有患者中pCR率为39.3%，其中内分泌联合双靶（TP+ET）组pCR率为23.6%，紫杉醇联合双靶（TP+wPac）组pCR率为53.9%。

 

 

（1）BC360分析显示，在总体人群中ERBB2表达（OR 2.37；95%CI：1.55～3.62）及细胞毒性特征（OR 1.42;95%CI：1.02～1.99）是pCR的预测因子，而凋亡（OR 0.64;95%CI：0.44～0.92）、雌激素受体1（OR 0.60;95%CI：0.42～0.85）、雌激素受体信号（OR 0.64;95%CI：0.45～0.91）、孕激素受体（OR 0.67;95%CI：0.47～0.94）特征为不利于达到pCR的因子。在TP+wPac组中结果与之类似，但在TP+ET组中只有ERBB2与pCR显著相关。

 

 

（2）基线时sTILs≥30%与pCR显著相关（vs，30%sTILs;n=16 vs n=174，OR 5.16；95%CI：1.60～16.66），与基线sTILs＜30%的患者（n=90）相比，排除sTILs分析的新辅助治疗3周时低细胞密度（肿瘤浸润细胞密度＜500个）均是整个队列（OR 9.47；95%CI：2.94～30.50）及每个单独队列（OR 6.00-11.79）的pCR预测因子（<500间质肿瘤浸润淋巴细胞，n=22）。

 

 

研究结论：这一由假设生成的转化结果显示，基因表达标签（特别是ERBB2）、基线sTILs和治疗第3周时的低肿瘤细胞密度可预测内分泌联合双靶向HER2药物新辅助治疗的pCR。提示需要在未来新辅助治疗试验中前瞻性地运用基线基因表达和sTILs分析以及治疗早期细胞密度测定等生物标记物去选择哪些HR+/HER2+肿瘤患者可以接受降阶梯减毒的内分泌联合取代化疗联合抗HER2靶向治疗的新模式。

 

 

对于TPBC的早期辅助治疗决策，如何豁免化疗一直是全球临床研究者关注的热点问题。以治疗效果可靠且毒副作用相对较小的抗HER2靶向治疗联合内分泌治疗是否能解决一部分TPBC患者的复发风险。这部分亚人群的生物标记物又是什么。异曲同工的WSG-ADAPT TP研究尽管也是出于这样的研究目的而设计的，但对照组选用了曲妥珠单抗联合内分泌治疗，两试验组都选用了T-DM1，T-DM1其实并不是严格意义的单纯靶向药物，更准确的说是一种靶向的细胞毒药物（ADC类药物）。而WSG-ADATP TPⅡ研究的对照组则是完全放弃了细胞毒药物，采用了曲妥珠帕妥珠双大分子单抗联合内分泌治疗的方案。该研究中有23.6%应用双靶联合内分泌新辅助方案的TPBC患者12周后达到pCR，与TBCRC006研究中TPBC组接受12周曲妥珠单抗+拉帕替尼联合内分泌治疗取得的21%的pCR率极为相似，而中国学者报道的MUKDEN 01 PLUS研究中也对TPBC患者采用了内分泌联合靶向新辅助治疗方案（曲妥珠单抗+吡咯替尼+达尔西利+来曲唑）进行了尝试。其pCR率达58%。同样是无化疗设计，CDK4/6抑制剂的叠加是否可以产出翻倍的pCR率？尚需更多的临床研究以及转化医学的结果给出线索。

 

先于2023年ASCO会议，WSG研究组已于2023年5月的JAMA Oncol杂志上发表了ADATP TPⅡ的研究结果。在对照组和试验组中，免疫组化ERBB2评分≥3分和ERBB2富集亚型均是pCR的独立预测因素。本次大会发表结果显示在双靶+内分泌治疗组中，只有ERBB2的表达与pCR显著相关，与ER、PR均未见明显相关性。相似的结果我们在2022年ESMO大会上公布的PerELISA研究中也有看到，HER2DX-ERBB2评分与pCR显著相关，即高HER2DX-ERBB2评分组的pCR率也较高。而PAMELA研究表明PAM50的内在分型分析也可作为HER2+乳腺癌患者新辅助抗HER2双靶治疗获得pCR的预测因子，即HER2富集型患者pCR率较高。因此，越来越多的证据显示ERBB2的表达即将成为预测早期TPBC豁免化疗最有可能的生物标记物。

 

肿瘤细胞密度不同于肿瘤大小，指的是单位体积内肿瘤细胞的个数，用以衡量肿瘤组织中肿瘤细胞的密集程度。侧面也可反映出肿瘤细胞之间的行为与压力，这就与人类社会中人与人之间的关系很相似，当一个地区人口密度密集到一定程度时，就会导致人口外流，像极了肿瘤的播散与转移。有基础研究显示，肿瘤密度上升到一定程度时会释放白细胞介素蛋白（IL-6，IL-8），生物信号通路的瀑布程序一旦启动，肿瘤就会向着播散转移的方向而去，而人为的抑制白细胞介素蛋白的释放就会对肿瘤的转移起到抑制的作用。而这样一个很有意义的生物标记物目前尚未被广泛应用于临床。

 

ADAPT研究的TP分支与HR-/HER2+分支中都尝试了应用这一指标去预测术前新辅助治疗的疗效与pCR。原创性地将治疗三周时低细胞密度、基线sTILs百分比以及Ki67降低幅度定义为早期肿瘤应答，回顾以往ADAPT公布的结果我们看到早期肿瘤应答的确在各种分子分型中都有很好的预测能力。且在治疗开始的三周时就能捕捉到，这一点对后续降阶梯治疗临床研究的设计至关重要。也许在术前通过观察极早期治疗应答，使那些没有通过初始治疗选择得到很好疗效的患者可以得到一次转换治疗的机会，并获得理想的病理学缓解。

 

对比ADAPT TP研究与ADAPT TPⅡ研究公布的结果，对两种不同试验用药方案设计的再思考，正像Harbeck博士所说，未来的关于HER2+分型患者的临床试验似乎都应该基于HER2阳性/激素受体阳性与HER2阳性/激素受体阴性疾病的治疗理念而分别设计。

 

总而言之，对于早期TPBC患者，通过有效的双通路靶向治疗（ER、HER2）而完全豁免化疗从而得到有效的术前治疗效果和可靠的长期复发风险覆盖是可行的。而实现这一目标的关键所在是对基线基因特征和早期治疗反应行精准的评估。