一年一度的全球规模最大、学术水平最高、最具权威的临床肿瘤学会议——美国临床肿瘤学会（ASCO）年会将于当地时间2023年6月2日至6日在芝加哥召开，本次大会上多项研究结果将进行公布。中国医学科学院肿瘤医院马飞教授团队开展的ZN-1041治疗HER2阳性乳腺癌脑转移的临床前和早期临床数据也将在会上进行公布，肿瘤瞭望特邀马飞教授进行介绍。
编者按：一年一度的全球规模最大、学术水平最高、最具权威的临床肿瘤学会议——美国临床肿瘤学会（ASCO）年会将于当地时间2023年6月2日至6日在芝加哥召开，本次大会上多项研究结果将进行公布。中国医学科学院肿瘤医院马飞教授团队开展的ZN-1041治疗HER2阳性乳腺癌脑转移的临床前和早期临床数据也将在会上进行公布，肿瘤瞭望特邀马飞教授进行介绍。
研究简介
研究题目：ZN-1041治疗HER2阳性乳腺癌脑转移的临床前和早期临床数据
研究背景：
HER2阳性乳腺癌脑转移（breast cancer brain metastases，BCBM）发生率高，预后差，治疗手段有限。ZN-1041是一种潜在的best-in-class、脑渗透性、选择性靶向HER2的口服酪氨酸激酶抑制剂（TKI），其设计目的是高度的血脑屏障穿透能力，并以高度选择性和更广泛的安全系数来治疗HER2阳性乳腺癌。
研究方法：
1.评估ZN-1041和其他已获批的HER2 TKIs的脑渗透能力。
2.在BT474脑转移异种移植模型中评估了ZN-1041单药或联合曲妥珠单抗及卡培他滨的抗肿瘤活性。
3.ZN-A-1041-101（NCT04487236）是一项正在中国进行的I期、多中心、开放标签研究。该研究包括HER2阳性实体瘤患者的ZN-1041单药剂量爬坡阶段（Ia期），HER2阳性BCBM患者的ZN-1041联合曲妥珠单抗及卡培他滨的剂量递增（Ib期）和剂量扩展（Ic期）阶段。
4.主要研究目标是安全性和耐受性。次要研究目标为药代动力学（PK）和抗肿瘤疗效，包括根据RECIST 1.1标准评估的客观缓解率（ORR）和根据RANO-BM标准评估的颅内ORR（iORR）。
研究结果：
1.ZN-1041不是P-糖蛋白(P-gp)或乳腺癌耐药蛋白转运体（BCRP）的底物；具有良好的颅内渗透能力
与目前已经获批的几种HER2 TKIs不同，ZN-1041不是P-gp或BCRP的底物，具有较高的血脑屏障穿透能力（表1），因此预测它具有良好的入颅能力。
2.ZN-1041在脑转移模型中显示出优于图卡替尼的疗效
在xBT-474-luc脑原位异种移植瘤模型中，ZN-1041显示出优于图卡替尼的抗肿瘤活性；同时，ZN-1041可以与卡培他滨和曲妥珠单抗协同作用，取得更好的颅内疗效，同时保持良好的耐受性（图1）。
3.ZN-1041在目标人群中展现出良好的初步疗效
在ZN-1041单药治疗中，既往未接受TKI治疗的HER2阳性肿瘤患者，总ORR和iORR为50%。最长治疗时间为15个月。在Ⅰc期，19例BCBM患者完成了至少两次肿瘤评估，总ORR为78.9%，iORR为73.7%，疾病控制率为100%。在数据截止日期（2022年12月2日）前仅完成一次肿瘤评估的6例患者中，有5例获得部分缓解，1例疾病稳定。3例患者的脑内靶病灶达到完全缓解，其中2例已经过确认（图2）。
4.ZN-1041单药治疗或与曲妥珠单抗和卡培他滨联合治疗的耐受性良好
Ⅰa和Ⅰb阶段共入组21例患者，在所有剂量水平上都没有观察到剂量限制性毒性或治疗相关的严重不良事件。在数据截止时，共有35例既往未接受过TKI治疗的HER2阳性BCBM患者参加了Ic期的治疗，所有患者耐受性良好。在ZN-1041单药治疗或与曲妥珠单抗和卡培他滨联合治疗期间，没有≥3级腹泻的报告（表2）。
5.ZN-1041在人脑中的PK持续覆盖IC90
ZN-1041的PK暴露随着剂量的增加而增加，1例患者的Kpuu，CSF达到4.9。800mg bid多次给药后，非结合药物浓度在人脑中持续覆盖IC90，血浆中的IC90约为2倍（图3；脑部数据由临床前研究的Kpuu，brain 0.47预测所得）。
研究结论及点评
乳腺癌易出现脑倾向性转移，在所有实体瘤中高居第二位，其中晚期HER2阳性乳腺癌脑转移发生率可高达30~55%，且仍呈现逐渐升高的趋势，成为目前临床的一大难题。近年来，HER2阳性乳腺癌脑转移的全身治疗虽取得了一定的突破，但仍面临许多挑战，如现有抗HER2治疗药物的耐药；已获批TKI类药物BBB穿透能力仍有待进一步提高，且非选择性TKI的脱靶效应所致的皮疹、腹泻等毒性；因此，亟需开发能够高效通过血脑屏障、安全、有效、高选择性的靶向治疗药物。
ZN-1041是一种靶向HER2的高度选择性小分子TKI，与获批的同类药物不同，ZN-1041并非P-gp和BCRP底物，因此具有高度血脑屏障穿透能力。同时，由于其对野生型EGFR没有明显抑制作用，可有效降低皮疹、腹泻等毒副作用。本项研究的结果表明，ZN-1041单药或与卡培他滨和曲妥珠单抗联合治疗HER2阳性乳腺癌患者，尤其是脑转移患者，都显示出令人鼓舞的疗效。针对BCBM患者的Ⅰc期研究，截止数据锁定点，颅内客观缓解率可达到73.7%，疾病控制率100%，且所有患者耐受性良好，没有≥3级腹泻的报告。
尽管ADC类药物及小分子TKI在HER2阳性BCBM的临床获益各有千秋，但目前国内外指南针对HER2阳性乳腺癌脑转移患者的治疗推荐仍然存在差异。ESMO指南、NCCN指南提及图卡替尼联合方案或T-DXd，国内的CSCO指南或ABCC指南提及治疗原则而非明确的推荐药物。因此，HER2阳性BCBM的最佳治疗方案、治疗时机及用药的排兵布阵仍有待进一步探索。
本项研究结果为后续针对HER2阳性BCBM患者的ZN-1041联合卡培他滨和曲妥珠单抗的II期关键性试验奠定了基础。该试验将前瞻性地在扩大样本量的人群中进一步验证上述初步发现，并可能为晚期HER2阳性乳腺癌脑转移患者提供新的治疗思路。只有一个又一个治疗脑转移有效的药物及方案出现，脑转移患者的生存期才能越来越长，实现晚期乳腺癌“有生活质量的长期生存”的目标。
李逸群
中国医学科学院肿瘤医院肿瘤内科
主治医师、医学博士
北京协和医学院临床医学八年制博士毕业
美国芝加哥大学医学院访问学者
北京市乳腺癌协会青年委员会委员
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会委员
北京中西医慢病防治促进会乳腺癌整合防治青年委员会委员
北京中西医结合学会肿瘤专业委员会青年委员
主持包括国家自然科学基金等多项科研项目、发表SCI论文数篇
马飞教授
中国医学科学院肿瘤医院
主任医师、教授、博士生导师、长江学者特聘教授
国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院内科治疗中心主任
国家抗肿瘤药物临床应用监测专委会秘书长
国家肿瘤质控中心乳腺癌专委会副主委
国家癌症中心乳腺癌筛查与早诊早治规范委员会秘书长
健康中国行动推进委员会入库专家
中国药师协会肿瘤专科药师分会副主委
中国抗癌协会整合肿瘤心脏病分会副主委
中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会副主委
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会秘书长
全国女性卵巢保护与抗衰促进工程专委会副主委
中国老年学和老年医学学会老年肿瘤分会总干事长
北京乳腺病防治学会副理事长
北京市肿瘤治疗质量控制和改进中心肿瘤化疗质控专委会主委等职
Cancer Innovation主编
获得国家科技进步奖二等奖，及“首都十大杰出青年医生”、“中国肿瘤青年科学家奖”等荣誉称号。
京公网安备 11010502033352号