肝癌是全球常见恶性肿瘤之一，其中肝细胞癌（HCC）约占90%以上。我国是肝癌的高发国家，超过45%的HCC病例来自中国。近年来，随着HCC系统治疗的飞速发展，晚期HCC的治疗已从传统的化疗发展为多激酶抑制剂和免疫检查点抑制剂的单药或联合治疗。
编者按：肝癌是全球常见恶性肿瘤之一，其中肝细胞癌（HCC）约占90%以上。我国是肝癌的高发国家，超过45%的HCC病例来自中国。近年来，随着HCC系统治疗的飞速发展，晚期HCC的治疗已从传统的化疗发展为多激酶抑制剂和免疫检查点抑制剂的单药或联合治疗。但是，尽管目前晚期HCC的一线治疗方案选择较多，然而一线治疗失败后，二线治疗的选择仍然有限，疗效也有待提高。因此，晚期HCC患者仍存在巨大未满足的临床需求。在2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，我国浙江大学医学院附属第一医院梁廷波教授团队报道了一项研究，探索了一种具有新靶标的CAR-T细胞疗法在晚期HCC患者的应用价值。本刊现对项研究主要内容整理如下。
研究背景
Glypican-3（GPC3），中文名称磷脂酰肌醇蛋白聚糖3，属于硫酸乙酰肝素糖蛋白家族的一种GPI锚定膜蛋白。已知人GPC3主要在胚胎中高表达，在组织器官的形成和发育阶段起到负调控作用，以防止组织器官过度生长。由于大多数成人组织中GPC3启动子DNA甲基化，GPC3只在成人的肺、间皮、卵巢、乳腺上皮、子宫内膜等组织中有微量表达。既往研究显示，GPC3在HCC、非小细胞肺癌、黑色素瘤、胃癌等多种肿瘤中过表达；尤其值得一提的是，研究发现GPC3在超过70%的HCC中存在过表达，并且其表达水平随着HCC恶性程度的增加而升高。因此，GPC3被认为是治疗HCC非常具有潜力的新靶点。
浙江大学医学院附属第一医院梁廷波教授团队用与CD3ε连接的抗GPC3单链可变片段（scFv）的融合蛋白修饰T细胞，使该融合蛋白结合到天然T细胞受体/CD3复合物中，形成嵌合的抗GPC3scFv-CD3ε工程化T细胞（CT0180）。临床前研究表明，与28ζ或BBζ嵌合抗原受体T细胞相比，CT0180显示出竞争性抗肿瘤活性，同时细胞因子释放较低。
研究方法
这是一项开放标签、剂量递增的I期临床试验（NCT04756648），旨在评估CT0180在GPC3阳性的晚期HCC患者中的安全性、初步疗效和细胞药代动力学。符合条件的患者接受了连续单采、淋巴耗竭和细胞输注。抗血管生成药物单一疗法在单采后被允许作为桥接疗法。淋巴清除方案包括每天25 mg/m2的氟达拉比和300 mg/m2的环磷酰胺，持续3天。使用i3+3设计探索了长达3个周期的5个剂量水平（DLs，范围为10×106-600×106个细胞），并允许患者内剂量增加。数据报告截止到2023年2月1日。
研究结果
2021年2月至2022年7月，7例乙型肝炎病毒（HBV）相关HCC患者接受了CT0180治疗（10×106和30×106 DL各1例，100×106 DL 3例，300×106 DL 2例）。中位年龄为46岁（28-74岁）。所有患者既往接受过至少2次系统性治疗系统性治疗，使用过至少一种抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂和（或）抗PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂治疗。
试验期间，最常见的3-4级不良事件是血液毒性，即淋巴细胞减少和中性粒细胞减少，这被认为与淋巴细胞耗竭有关。未发生剂量限制性毒性、免疫效应细胞相关神经毒性综合征或治疗相关死亡。6例患者出现1级细胞因子释放综合征；其中1例患者给予托西利珠单抗治疗，未使用糖皮质激素。
结果显示，所有7例患者的疗效均可评估，其中2例患者获得部分缓解（PR）（30×106和300×106 DL），3名患者获得稳定疾病（SD）（10×106、100×106和300×106 DL）。1例患者PR持续6.7个月，1例患者SD持续6.1个月，目前随访仍在进行中。中位随访时间为15.9个月，中位总生存期为11.6个月，截至最后一次随访，仍有3例患者存活。
分析显示，CT0180转基因拷贝数范围为47-4487 copies/μg，在D3或D7达到峰值。大多数患者输注CT0180后，白介素6在D1时增加并达到峰值。
研究结论
该项研究结果表明，CT0180显示出例可控的安全性和良好的抗肿瘤潜力。未来，我们将继续开展相关临床试验，进一步探索CT0180在HCC中的作用。
原文链接：Yi Zheng，Qihan Fu，Qingwei Zhao，Lulu Liu，Zhou Tong，Hangyu Zhang，Peng Zhao，Weijia Fang，Xudong Zhu，Wanwan Gao，Miya Wang，Daijing Yuan，Huamao Wang，Zonghai Li，Tingbo Liang.Phase I trial of chimeric anti-GPC3 scFv-CD3εengineered T cells(CT0180)in patients with advanced hepatocellular carcinoma.ASCO 2023 Abstract 4095
专家简介
梁廷波教授、主任医师
浙江大学医学院附属第一医院党委书记，普外科及肝胆胰外科学科带头人，胰腺癌、肝癌和肝移植领域的杰出专家，30多年来完成肝胆胰疑难手术近万例，长期坚持基础研究服务临床，尤其在肿瘤微环境领域取得了丰硕的研究成果，为肿瘤创新药物的研发做出了贡献，在Gut、Hepatology、Molecular Cell、Nature Communications、Nature Metabolism、Science Advances、Cancer Research等著名国际期刊上均有发表文章。
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