2023年5月11~13日，欧洲肿瘤学会乳腺癌年会（ESMO BC）在德国柏林召开，汇集了来自全球的乳腺癌诊疗进展。随着近年来，患者报告的结局（Patient-reported Outcomes，PRO）在国内外新药研发、临床试验等方面备受政府与临床的关注，其重要性与火热程度日趋提升。
编者按：2023年5月11~13日，欧洲肿瘤学会乳腺癌年会（ESMO BC）在德国柏林召开，汇集了来自全球的乳腺癌诊疗进展。随着近年来，患者报告的结局（Patient-reported Outcomes，PRO）在国内外新药研发、临床试验等方面备受政府与临床的关注，其重要性与火热程度日趋提升。在本次ESMO BC中也有多项研究的PRO数据得以公布，其中就包括大会首日发布的DESTINY-Breast02研究的PRO结果。因此，“肿瘤瞭望”特别邀请江苏省人民医院殷咏梅教授为我们分享PRO日趋火热的原因，并以DESTINY-Breast系列研究为例，介绍PRO数据的采集和分析方法，以及解读数据背后所反映的临床意义。
01
肿瘤瞭望：PRO越来越受到临床重视，请您谈一下背后的原因是什么？临床医生应如何解读PRO数据所反馈的临床意义？
殷咏梅教授：PRO指一种未经过临床医生或其他人的解释修改，直接来源于患者的关于其健康状况的报告，内容包含患者的症状、功能状态、健康相关的生活质量健康（HRQoL）和患者满意度等方面的内容。从20世纪80年代PRO就已经开始作为临床试验终点，逐渐获得了国内外政府和临床的充分认可，广泛应用于临床效果评估、药物评审，卫生技术评估等领域。PRO日趋火热现象表明了现在的临床诊疗理念，已从过去治疗疾病为中心逐渐转化为以患者为中心。
在政策层面，国内外都在不断加强PRO的重要性。在国外，2005年欧洲药品管理局（EMA）开始推荐将HRQoL作为药物评价指标之一。2006年美国食品药品监督管理局（FDA）出台了《关于PRO应用于新药研发和疗效评价的指南草案》，并于2009年出台了正式版本，将PRO纳入药品评审审评和监管政策。该事件在PRO的发展史具有里程碑意义。2016年以来，美国先后发布《21世纪治愈法案》和《以患者为中心的药物研发指南》等系列文件，致力于推动收集患者体验数据相关信息，并将其应用于药物研发和审批审评流程当中。
在国内，国家药品监督管理局（NMPA）于2020年发布《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》，于2021年发布《用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则（试行）》，将PRO作为十大真实世界数据常见的来源之一。2022年1月，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）正式发布《患者报告结局在药物临床研发中应用的指导原则（试行）》，是国内首次专门出台PRO应用指导原则，对我国PRO的研究和应用具有里程碑的意义。2022年的8月，CDE发布了《以患者为中心的临床试验获益-风险评估技术指导原则（征求意见稿）》，进一步加强了以患者为中心、满足患者需求的药物研发方向。
在临床医生对PRO数据解读方面，根据FDA去年颁布的《癌症临床研究中核心患者报告结局》指南草案，PRO数据分为五种核心类型，包括：疾病相关症状、有症状的不良事件、整体副作用影响的概括性度量、身体功能、任务功能。我国的专家同道们也在积极将成熟PRO工具引入到国内，包括欧洲癌症研究治疗组织（EORTC）开发的癌症患者生命质量测定量表体系（EORTC QLQ-C30）等多种工具的本土化工作。另外，我国的专家学者们也在积极开发国内自主的PRO量表，像中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士、马飞教授正在主导这些工作，通过多个维度的评估，为临床带来更加实用的模型。临床医生可以根据相应的工具和模型来为患者筛选治疗体验更佳、疗效更好、安全性更优的治疗方案。
02
肿瘤瞭望：在乳腺癌领域，DESTINY-Breast系列研究陆续报道疗效和安全性数据之后，也在逐步披露PRO数据。请您介绍一下DESTINY-Breast系列研究PRO数据的采集和分析方法？
殷咏梅教授：从去年开始，DESTINY-Breast系列研究的PRO的数据正在逐步的披露，目前已经陆续的公布了DESTINY-Breast 02、03、04三个研究的初步PRO结果，取得了积极的意义。已发布的DESTINY-Breast系列研究的PRO评估方式都是一致的：
首先DESTINY-Breast系列主要采用了是三个PRO量表。第一个是EORTC QLQ-C30量表，主要针对患者整体健康状况评分的30个问题，包括日常活动、情绪、社交、经济等方面的问题。第二个是EORTC乳腺癌患者生命质量测定量表（EORTC QLQ-BR23量表），主要由针对乳腺癌患者的不良的反应、外观、心理、乳房状态、性生活等23个问题构成。第三个是五水平五维健康量表（EQ-5D-5L），包含健康描述系统和视觉模拟尺度标尺（EQ-VAS）。健康描述系统用于描述患者的行动能力、自理能力、日常活动能力、疼痛或不舒服水平、焦虑抑郁5个维度。每个维度包括没有困难、有一点困难、中等困难、严重困难、无法进行或有非常严重的困难5个水平。患者可以通过EQ-VAS对自己的整体健康水平进行定量描述。
再者就是观测点的设计，主要有以下几个部分：第一个是随机化后的基线评估；第二是前三个周期每周期的评估；第三是随后每两个周期进行评估；第四部分是治疗结束时、治疗结束后40天和结束后三个月的评估。
最后，DESTINY-Breast系列研究对PRO的评估和分析过程中设置了至明确恶化时间（time to definitive deterioration，TTD）作为指标，其评估阈值是PRO评分较基线降低≥10分。由于PRO的计算是百分制的，该阈值为大多数肿瘤临床研究所普遍采用，较为合理。
综上可见，DESTINY-Breast系列研究的PRO数据收集及分析方法学值得后续临床研究借鉴。
03
肿瘤瞭望：请您介绍下本次ESMO BC大会发布的DESTINY-Breast 02研究的PRO结果；并请您结合DESTINY-Breast 03、04研究的PRO数据谈谈T-DXd在PRO方面表现特点。
殷咏梅教授：去年ESMO大会公布的DESTINY-Breast03研究中，T-DXd相较于对照组恩美曲妥珠单抗（T-DM1），在HER2阳性晚期乳腺癌中，EORTC QLQ-C30评分相关的TDD数据更长。
在DESTINY-Breast04研究中，对于HER2低表达人群，三个PRO量表均显示T-DXd较医生选择的方案（TPC）改善TDD更为明显。两个研究初步显示了T-DXd在晚期乳腺癌改善患者的生存状态的效果。
在此背景下，今年ESMO BC大会上发布了DESTINY-Breast02的PRO数据。此次公布的数据主要针对T-DM1耐药的HER2阳性晚期乳腺癌患者人群，对比T-DXd和TPC的PRO。在分别经过11.3个月和4.5个月的中位治疗时间后，EORTC QLQ-C30量表的整体健康状况/生活质量评分（GHS/QoL）TDD为14.1 vs 5.9个月，HR=0.56（95%CI，0.44-0.71），且在身体功能、疼痛等方面的所有评分均有改善。
EORTC QLQ-BR45量表显示手臂症状TDD亦有改善，为18.3 vs 8.8个月，HR=0.57（95%CI，0.44-0.75）。EQ-5D-5L量表VAS同样取得显著改善，TDD为16.6 vs 7.3个月，HR=0.59（95%CI，0.44-0.75）。此次公布的数据显示了在HER2阳性乳腺癌患者后线治疗中T-DXd带来了生活质量的显著获益。
综合DB系列三个研究来看，EORTC QLQ-C30总体健康状态评分随时间变化趋势以及总体健康状态的TDD曲线都反映了接受T-DXd的患者在治疗期间健康状态良好。EQ-5D-5L自评健康状况VAS也显示了T-DXd的获益。在TDD方面，T-DXd较对照组在疼痛症状、情绪功能、身体功能、疲乏等症状对患者的改善更为明显。除此以外，虽然T-DXd使用期间的恶心和呕吐评分有所增加，但仅在较早周期中呈现了临床相关性，随后周期中保持稳定，因此我们建议在使用T-DXd治疗前采用二联或三联的预防止吐方案。
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肿瘤瞭望：在您看来，上述T-DXd研究的PRO研究结果表现将为临床带来哪些意义？
殷咏梅教授：PRO是对临床研究疗效和安全性的一个重要补充，提供了从患者角度所感受到的疗效与安全性。PRO的分析从患者角度分析了更多维度的安全性内容，有助于对于药物的安全性管理提供更多的支持。现有的DESTINY-Breast系列研究数据显示，T-DXd在对HER2阳性和HER2低表达晚期乳腺癌患者的疼痛、情绪、身体功能、疲劳症状等方面都能带来更好的改善，维持了患者的总体健康状况和生活质量，表明了T-DXd的应用不是以牺牲患者的生活质量为代价的。T-DXd在疗效得到保证的前提下，进一步改善了患者的生活质量。其优秀的PRO数据为患者长期用药的安全性管理提供了足够的证据和信心，从而可以让患者保持良好的依从性，延长治疗时间，进而实现让患者活得更长、活得更好的治疗目标。
参考文献
1.史钊，窦蕾，李顺平.国内外患者报告结局的应用现状与研究进展[J].中国全科医学，2023，26(4):8.
2.Ueno N T，Jacot W，Yamashita T，et al.217O Patient-reported outcomes(PROs)from DESTINY-Breast04，a randomized phase III study of trastuzumab deruxtecan(T-DXd)vs treatment of physician’s choice(TPC)in patients(pts)with HER2-low metastatic breast cancer(MBC)[J].Annals of Oncology，2022，33:S632-S633.
3.Curigliano G，Dunton K，Rosenlund M，et al.163O Patient-reported outcomes(PROs)from DESTINY-Breast03，a randomized phase III study of trastuzumab deruxtecan(T-DXd)vs trastuzumab emtansine(T-DM1)in patients(pts)with HER2-positive(HER2+)metastatic breast cancer(MBC)[J].Annals of Oncology，2022，33:S196-S197.
4.Tanja N.Fehm，et al.186O Patient-reported outcomes(PROs)from DESTINY-Breast02，a randomized phase 3 study of trastuzumab deruxtecan(T-DXd)vs treatment of physician’s choice(TPC)in patients(pts)with HER2-positive(HER2+)metastatic breast cancer(mBC)(ID 208)，2023 ESMO BC 186O.
殷咏梅教授
江苏省人民医院
教授，主任医师，博导
江苏省人民医院妇幼分院（江苏省妇幼保健院）副院长
中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长
北京市希思科临床肿瘤学研究基金会副理事长
CSCO患者教育专家委员会候任主任委员
CSCO乳腺癌专家委员会秘书长
中国医师协会精准医疗乳腺癌专业委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
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