转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）患者生存预后较差，缺乏有效的治疗靶点，单药化疗是国内外指南推荐的一线治疗方案，但其容易耐药，而且一线进展后二线再使用化疗的生存获益十分有限。SG（Sacituzumab Govitecan）是一种抗体偶联药物（ADC），靶向Trop-2抗体通过专有的可水解连接子与SN-38（拓扑异构酶I抑制剂，伊立替康的代谢活性产物）偶联。关键性3期ASCENT研究显示，既往接受过二线以上标准化疗的mTNBC患者，SG相比医生选择的单药化疗（TPC）显著改善患者生存获益：客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）分别是TPC组的约7倍、3倍和2倍。ASCENT研究中SG安全性良好，可耐受，主要不良事件为中性粒细胞减少和腹泻，临床较为常见，且有成熟的管理指南可以遵循处理。在刚刚落幕的2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）乳腺癌大会（2023 ESMO BC）上，公布了一项3期ASCENT研究的事后分析，聚焦SG治疗的mTNBC患者发生不良事件与预后的关系，结果表明，发生中性粒细胞减少或腹泻，不影响患者的临床预后。

 

 

ASCENT研究是一项国际多中心、开放标签、随机、对照、3期研究，入组了529例既往接受过至少2种标准化疗（至少1种用于晚期阶段）的mTNBC患者，按照1:1随机分组，分别接受SG（n=267，10mg/kg，第1天和第8天静脉注射，每21天一周期）或TPC（n=262，卡培他滨、艾立布林、长春瑞滨或吉西他滨），直至疾病进展或出现不可耐受毒性。主要终点是未发生脑转移患者的PFS，次要终点包括全部患者的PFS、OS、ORR、缓解持续时间（DoR）、起效时间（TTR）及安全性（接受1剂药物以上的全部患者）。研究设计见图1。

 

本次事后分析纳入接受SG治疗的mTNBC，旨在评估中性粒细胞减少（包含发热性中性粒细胞减少）或腹泻分别与PFS和OS的关系。该评估侧重于≥3级中性粒细胞减少和≥2级腹泻事件，因为上述事件通常被认为与SG最具临床相关性。采用Cox回归分析，时变协变量在首次报告≥2级腹泻或≥3级中性粒细胞减少事件前取值为0，事件报告后取值为1。对于没有出现≥2级腹泻或≥3级中性粒细胞减少的患者，在整个随访期内协变量取值保持为0。该分析的数据截止日期为2021年2月25日。

 

图1.ASCENT研究设计和事后分析

 

 

 

对于本分析中接受SG治疗的受试者，≥3级中性粒细胞减少的发生率为54%（n=139），≥2级腹泻的发生率为32%（n=81）。出现中性粒细胞减少或腹泻的受试者基线特征大致相似（表1和表2）；发生≥2级腹泻的患者身体质量指数（BMI）最高。只有1例因腹泻（非严重2级事件）而停药，并被评估为与研究药物无关，且已解决。没有5级中性粒细胞减少或腹泻的发生。

 

表1.基线特征，中性粒细胞减少

 

表2.基线特征，腹泻

 

 

发生和未发生≥3级中性粒细胞减少的受试者，治疗持续时间和相对剂量强度大致相似（表3）。与未发生腹泻的受试者相比，发生≥2级腹泻的受试者治疗持续时间更长（27.1周vs.17.4周），而剂量强度略低（97.7%vs.99.8%）（表3）。

 

表3.治疗持续时间与相对剂量强度

 

 

事后分析显示，发生≥2级腹泻的患者，与未发生上述AE的患者相比，PFS和OS均有改善，且上述结果在两组意向性治疗（ITT）人群中一致（图2）。延长治疗时间导致累积不良事件风险增加可能会混淆这些结果。在对年龄、种族和BMI进行校正后，在随时间变化的Cox模型中未观察到PFS和OS的差异（图3）。发生或未发生≥3级中性粒细胞减少的患者，具有相似的PFS和OS（图2和图3）。

 

图2.PFS和OS

 

图3.校正年龄、种族和BMI后，PFS、OS与发生≥3级中性粒细胞减少或≥2级腹泻的关系

 

 

发生≥3级中性粒细胞减少或≥2级腹泻的经治mTNBC患者，临床预后与总体人群一致，不会受到不良事件的影响。发生≥2级腹泻的患者，相比未发生腹泻的患者OS有所改善；然而，在时变Cox模型中，校正年龄、种族和BMI后，没有观察到显著差异。研究局限性包括来自开放标签研究的潜在报告偏差和该分析的事后性质。使用现行指南对中性粒细胞减少症和腹泻进行积极监测和早期干预，可以延长SG的治疗持续时间并持续获益。

 

 

由于传统化疗之外的选择有限且预后不良，mTNBC亟需更有效的治疗方案。SG是全球首个且唯一获批治疗TNBC的Trop-2 ADC药物，FDA于2020年批准其用于治疗既往接受过2种以上系统治疗（至少1种用于晚期疾病）的成人mTNBC患者。SG通过特异性靶向人滋养层细胞表面抗原2（Trop-2）的单抗hRS7，将临床常用化疗药物伊立替康的活性代谢产物SN-38靶向运送到实体瘤病灶，发挥化学毒性杀伤作用，理论上，能在保证疗效的同时大大降低毒副作用。

 

3期ASCENT研究的安全性结果表明，SG耐受性良好，安全性可控，不良事件导致治疗终止的发生率≤3%，未发生严重心血管毒性、2级以上神经毒性和3级以上间质性肺病，未见治疗相关死亡。SG的安全性与总体研究人群相似，中性粒细胞减少、白细胞减少症和腹泻是SG的主要治疗相关不良事件（TRAE）。

 

这项对3期ASCENT研究的事后分析，评估了SG治疗的mTNBC住院患者发生常见不良事件与预后的关系，结果显示，发生≥2级腹泻的患者，PFS和OS依然改善。校正年龄、种族和BMI后未观察到PFS和OS的差异，表明与标准单药化疗相比，SG改善疗效且安全性可控，发生≥3级中性粒细胞减少或≥2级腹泻的经治mTNBC患者，临床预后与总体人群一致，并未受到不良事件的影响。该事后分析进一步支持SG在mTNBC治疗中具有安全有效的临床价值。

 

2023 ESMO BC还公布了SG与曲拉西利（Trilaciclib）联用治疗mTNBC的2期初步研究结果。曲拉西利是一种高效、高选择性、可逆的CDK4/6抑制剂，在化疗前静脉注射，可增强抗肿瘤免疫，并保护造血干细胞和祖细胞及免疫系统功能。初步数据表明，在给予SG前给予曲拉西利，可能减少多重治疗后mTNBC患者的AE。与单用SG的历史数据相比，在本研究中观察到曲拉西利与SG联用，患者中性粒细胞减少、贫血、恶心和腹泻的发生率较低，只有1例（3.3%）患者出现与SG相关的发热性中性粒细胞减少、腹泻、恶心和呕吐，1例(3.3%)患者出现导致研究药物治疗中断的AE。

 

此外，洛哌丁胺（L）和粒细胞集落刺激因子（G-CSF）改善局部晚期或mTNBC患者对SG耐受性的2期PRIMED研究，也在本次大会上公布了研究设计。这是一项多中心、开放标签、单臂、2期临床研究，纳入既往接受过紫杉醇治疗、且≥1种化疗的不可切除局部晚期或转移性TNBC患者，接受SG（10mg/kg，第1天和第8天静脉注射，每21天一周期）治疗，直到疾病进展、不可接受的毒性或停药。在最初的2个治疗周期中，将给予L（每天2次口服2 mg或每天1次4 mg，第2、3、4、9、10和11天服用）和G-CSF（每天一次皮下注射0.5 MU/kg，第3、4、10和11天注射）。共同主要终点是2个治疗周期后≥2级腹泻和≥3级中性粒细胞减少的发生率。次要终点包括研究过程中各级中性粒细胞减少症、腹泻和其他AE的发生率、停药率、剂量减少率、ORR、临床获益率、DoR、目标肿瘤病灶大小自基线的最佳变化百分比和PFS。主要分析将评估出现≥2级腹泻和≥3级中性粒细胞减少症的患者比率。为了达到80%的检验效能，该研究计划入组50例患者。中期分析将对前25例受试者进行评估，如果出现≥6例2级以上腹泻，且出现≥9例3级以上中性粒细胞减少，则研究停止。

 

综上，3期ASCENT研究显示，SG在接受过既往≥2线化疗的mTNBC中耐受性良好，安全性可控，事后分析显示，常见的不良事件发生与临床预后无关，且有成熟且规范的管理指南，可以进一步提高患者的依从性和耐受性，进一步支持SG在接受过既往≥2线化疗mTNBC治疗中的安全性和有效性。已有研究初步显示，与曲拉西利联用，可减少SG相关不良事件的发生，从而进一步提高患者依从性，更好的改善获益。另有开展中的研究旨在探索中性粒细胞减少和腹泻的预处理能否进一步改善SG的耐受性。期待未来有更多数据公布，为SG在临床的安全应用提供更多有力的支持证据。

 

▌参考文献

 

1.Evandro de Azambuja，Flavia Jacobs，Matteo Lambertini et al.Relationship of Diarrhea and Neutropenia Events With Outcomes in Patients With Metastatic Triple-Negative Breast Cancer（mTNBC）Treated With Sacituzumab Govitecan（SG）:Post hoc Analysis From the Phase 3 ASCENT Study.Poster 198P.2023 ESMO BC.

 

2.J.M.Pérez-García，M.Gion Cortes，A.Martinez Bueno et al.A phase 2 trial of loperamide and G-CSF to improve SG tolerance in patients（pts）with unresectable LA or mTNBC:PRIMED.Poster 258TiP.2023 ESMO BC.

 

3.Seneviratne L，Harnden KK，Mardones M，et al.Trilaciclib combined with Sacituzumab Govitecan（SG）in metastatic triple-negative breast cancer（mTNBC）:Preliminary phase 2 results.Poster 201P.2023 ESMO BC.