编者按：循环肿瘤DNA（ctDNA）预测肿瘤预后及指导个体化治疗是恶性肿瘤研究的热点。ctDNA是肿瘤患者外周血中存在的无细胞状态的胞外DNA，可动态评估肿瘤情况，并能克服肿瘤的异质性偏倚。2023年美国癌症研究协会（AACR）年会于2023年4月14日至19日在美国奥兰多举行，在本次AACR大会中，有三项ctDNA相关研究评估了其在泌尿肿瘤中的应用价值。

 

 

局限期肌层浸润性膀胱癌（MIBC）的标准治疗是新辅助化疗（NAC），随后接受根治性膀胱切除术（RC）；然而，只有40%～50%的患者对NAC有应答，大约50%的患者会复发。因此，评估治疗效果和早期发现复发是临床的主要挑战。

 

研究者对此前报道的68例在RC前接受NAC的患者队列（NAC队列；Christensen et al.JCO 2019；中位随访时间58个月）进行了临床更新，同时对回顾性收集的120例未接受NAC的患者队列（非NAC队列；中位随访时间71个月）进行评估。使用Signatera™分析了NAC前（NAC队列，n=63）、RC前（NAC队列，n=67；非NAC队列，n=115）和RC后（NAC队列，n=66；非NAC队列，n=37）的循环肿瘤DNA（ctDNA）。对176个肿瘤进行了RNA测序。

 

NAC队列更新的随访数据显示，与ctDNA阴性患者相比，阳性患者的无复发生存期（RFS）明显更差（NAC前：HR 16，95%CI：3.6～70.5，P=0.0002；RC后监测期间：HR 27.6，95%CI：7.9～96.9，P＜0.0001）。在NAC后RC前，84%（52/62）的患者为ctDNA阴性，其中81%（42/52）达到病理完全缓解（pCR），而ctDNA阳性的患者均未达到pCR（阳性预测值[PPV]100%；阴性预测值[NPV]81%）。对于非NAC队列，两个时间点ctDNA的存在也具有预后作用（RC前：HR 2.5，95%CI：1.4-4.4，P=0.001；RC后单一时间点：HR 10.1，95%CI：3.2～31.6，P＜0.0001）。

 

转录组分析显示，两个队列的ctDNA阳性患者（n=62/142）的肿瘤中均有致癌通路富集，即上皮-间充质转化（EMT）和低氧（q＜0.0001）。这可能表明ctDNA脱落的肿瘤拥有更具侵袭性的癌症表型。在NAC后ctDNA阳性的患者（n=7）中，发现了EMT（q＜0.0001）和TGF-β信号的富集（q=0.005），而在NAC后ctDNA清除的患者中（n=11），抗肿瘤免疫通路有富集，包括IFNα和IFNγ应答（q=0.03/0.04）。同样，在非NAC队列中，未复发的ctDNA阴性患者（n=34/57）的IFNα和IFNγ应答通路上调（q＜0.0001）。根据MIBC共识对所有肿瘤进行了分类，发现ctDNA阳性患者中Ba/Sq肿瘤更多（P＜0.0001）。研究者目前正在通过比较接受和不接受NAC治疗的患者，分析ctDNA阳性和阴性患者接受NAC的潜在临床益处。

 

结论：ctDNA的存在与接受或不接受NAC治疗的患者的较差预后有关。原发性肿瘤的转录组分析显示，抗肿瘤免疫应答可能与极好的预后有关，而EMT可能促进更多的侵袭性疾病。

 

 

[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617（LuPSMA）放射性核素治疗可提高mCRPC的总生存期，并且近期获得FDA批准。然而，由于mCRPC存在异质性，对LuPSMA治疗的应答可能是可变的，而且耐药性是不可避免的。因此，迫切需要与LuPSMA临床结局相关的生物标志物。

 

使用血浆ctDNA，对接受LuPSMA治疗的mCRPC患者的前瞻性队列进行首次综合基因组分析。对接受LuPSMA治疗患者的基线血浆和匹配的血沉棕黄层样本进行了78个基因的靶向测序（临床试验注册号：NCT04769817）。报告结果包括致病的单核苷酸变异和拷贝数变异。采用Log-Rank检验、Cox比例风险模型和卡方检验来评估改变和临床结局之间的关系。收集的临床数据包括前列腺特异性抗原（PSA）下降≥50%或≥90%（PSA50-应答率[PSA50-RR]和PSA90-应答率[PSA90-RR]），以及PSA无进展生存期（PSA-PFS）。

 

共有100例患者（中位年龄74岁，范围：52～90）接受了中位4个周期的LuPSMA治疗。83例患者可检测到ctDNA（中位分数17%，范围：0～94），PSA50-RR为50%，PSA90-RR为22%，中位PSA-PFS为7.2个月。有AR或PTEN异常的患者，其PSA-PFS明显缩短（HR分别为0.50和0.59；表1），有PI3K通路异常的患者同样如此（HR 0.56）。此外，高ctDNA负荷患者的PSA-PFS明显更差（HR 0.42）。基于有害的基因组改变，PSA-RR没有明显差异。

 

结论：AR和PI3K通路异常以及治疗前可检测到ctDNA分数，虽然与PSA-RR无关，但对LuPSMA应答的持久性有预测作用。如果能够在更大的队列中得到验证，这些数据将有助于通过改善患者选择和加强预后来优化LuPSMA的使用。

 

表1.基于ctDNA有害的基因组改变的临床终点分析

 

 

同源重组修复基因突变（HRRm）导致基因畸变和基因组不稳定：同源重组修复突变（HRRm）会导致基因畸变和基因组不稳定性的积累。据估计，高达28%的晚期前列腺癌患者存在HRRm，包括转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。对HRRm进行检测可以为mCRPC患者的治疗选择提供信息。本研究旨在评估HRRm检测率，并观察与经治mCRPC患者检测相关的患者因素。

 

从Integra Connect PrecisionQ去识别数据库中筛选2020年1月5日至2022年3月31日接受治疗的mCRPC患者。HRRm检测定义为接受以下1个或多个基因改变的检测：BRCA 1/2、ATM、BARD1、Brip1、CDK12、CHEK1、CHEK2、FANCL、PALB2、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD54。收集患者诊断mCRPC时的年龄、种族、肿瘤分期、Gleason评分、治疗线数（LOT）、ECOG评分、转移部位和最近的前列腺特异性抗原（PSA）值。

 

研究队列包括798例患者（HRRm测试，n=389，48.7%）。大部分患者为白人（81.7%），诊断时的中位年龄为68岁（范围：54～82）。大部分患者为高分级mCRPC，Gleason评分为7～8（43.3%）或9～10（47.9%）。大多数患者为Ⅳ期（74.0%），并在诊断为mCRPC时进行首次LOT（44.6%）。与≤59岁的患者相比，≥80岁的患者未进行HRRm检测的比例比更高（61.5%vs 46.6%）。与白人患者相比，黑人/非裔美国人患者未进行HRRm检测的比例比更高（48.6%vs 41.5%）。与未检测者相比，检测者的ECOG状态更好（0～1：91.0%vs 86.8%），骨转移比例更高（77.1%vs 73.4%），在后期被诊断为mCRPC的比例更高。

 

结论：在接受常规护理的美国mCRPC患者中，HRRm的检测率为49%。在接受和未接受检测的患者之间，人口统计学和临床特征存在一定的未调整差异。有必要进一步研究HRRm检测对mCRPC患者的价值。

 

参考文献：

 

[1]5600/24-Utility of circulating tumor DNA and transcriptomic profiling in predicting outcome in muscle invasive bladder cancer patients.AACR 2023.

 

[2]5614/5-Genomic aberrations in circulating tumor DNA(ctDNA)and clinical outcomes from[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617 in metastatic castration-resistant prostate cancer(mCRPC).AACR 2023.

 

[3]920/3-Real-world biomarker testing patterns in metastatic castration-resistant prostate cancer patients.AACR 2023.