在乳腺癌诊疗领域，随着创新研究的成果不断涌现，新靶点、新药物不断推动精准诊疗稳步前行。其中，人类滋养层细胞表面抗原2（TROP-2）已被证明在包括乳腺癌在内的多种肿瘤细胞中过表达，受到临床广泛关注。靶向TROP-2的抗体偶联药物（ADC）戈沙妥珠单抗在三阴性乳腺癌（TNBC）和激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2-）乳腺癌中取得显著的临床获益。2022年6月，戈沙妥珠单抗经国家药品监督管理局（NMPA）正式批准用于治疗既往接受过至少2种系统治疗（其中至少一种为针对转移性疾病的治疗）的不可切除的局部晚期或转移性TNBC成人患者，首次列入2022 CSCO BC诊疗指南，并在2023年CSCO BC指南中继续获得推荐。2023年全国乳腺癌大会暨中国临床肿瘤学会乳腺癌（CSCO BC）年会期间，Trop-2 ADC圆桌会圆满举行，特邀山东省肿瘤医院王永胜教授任主持，中国医科大学附属第一医院滕月娥教授、青岛大学附属医院王海波教授、浙江省肿瘤医院/中国科学院大学杭州临床医学院王晓稼教授，以及西安交通大学第一医院杨谨教授任讨论嘉宾，高朋满座，围绕HER2-乳腺癌靶点进展、三阴性乳腺癌的治疗格局、激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2-）乳腺癌人群中Trop-2 ADC的应用前景以及HER2-乳腺癌整体治疗格局等话题进行深入交流与展望。《肿瘤瞭望》第一时间为您呈递圆桌会精彩内容。

 

滕月娥教授：对于HER2-乳腺癌，目前靶向治疗药物主要分为两大类。一类是针对肿瘤细胞及肿瘤微环境信号通路的靶向药物，例如CDK4/6抑制剂、mTOR-PI3K-AKT通路抑制剂、HDAC抑制剂、PARP抑制剂以及PD-1/L1免疫检查点抑制剂。相较于传统化疗，这些靶点药物或多或少受到生物标志物的限制（HR、PIK3CA、gBRCAm、PD-L1等）。另一类靶向药，是近年来取得重大进展的抗体偶联药物（ADC），通过选择细胞表面或者细胞内的一个靶点，向细胞内靶向输送化疗药，从而产生肿瘤治疗效果。尤其是新一代ADC具有“旁观者效应”，对靶分子阴性的肿瘤细胞也有抑制作用，为HER2-乳腺癌提供了新的治疗选择。除了HER2 ADC以外，涌现了众多新靶点的ADC，包括Trop-2（人滋养层细胞表面糖蛋白抗原）、CEACAM5（癌胚抗原相关细胞粘附分子5）、LIV-1（具有锌离子转运蛋白和金属蛋白酶活性的跨膜蛋白）和B7-H4（免疫调节蛋白B7家族成员之一）等。其中，Trop-2 ADC戈沙妥珠单抗受到临床关注，其积累的循证医学证据也最为丰富；其他靶点的ADC尚处于I/II期的初步临床试验中。

 

Trop-2 ADC戈沙妥珠单抗无论是在靶点选择，还是连接子、载荷方面都有明显优势（图1）。靶点方面，在所有乳腺癌亚型中，85%-90%均存在Trop-2高表达^[1-2]，广泛表达的特征使其成为ADC的理想靶点。连接子方面，CL2A为PH依赖的可裂解连接子，发挥“旁观者效应”。载荷方面，SN-38活性强；为Topo-Ⅰ抑制剂，避免交叉耐药；DAR高达7.6。基于丰富的循证证据，戈沙妥珠单抗获得美国FDA完全批准，用于不可切除的局部晚期或转移性TNBC与HR+/HER2-乳腺癌的临床治疗，在我国获批局部晚期或转移性TNBC成人患者的临床治疗。

 

图1.Trop-2 ADC戈沙妥珠单抗的优势特点

 

杨谨教授：滕月娥教授就晚期TNBC的治疗格局以及Trop-2 ADC戈沙妥珠单抗的药物特点进行了非常精彩的阐述。确实，由于缺乏有效的治疗靶点，TNBC是预后最差的一种乳腺癌亚型。晚期TNBC一线治疗仍以化疗为主，通常PFS只有3-4个月，5年OS率不足10%，一线化疗进展后再使用化疗，生存仅为几个月，而PARPi和免疫治疗受到BRCAm、PD-L1的限制，需要经过非常严格的人群筛选。Trop-2 ADC在一定程度上打破人群筛选的界限，带来新的治疗希望。

 

临床试验方面，戈沙妥珠单抗早在篮子试验IMMU-132-01中就显示了积极的抗肿瘤活性，经多线治疗mTNBC患者的ORR为33.3%^[3]。3期ASCENT随机对照研究^[4]奠定了戈沙妥珠单抗治疗晚期三阴性乳腺的二线标准地位。入组患者为至少接受过2线化疗（其中至少1线为晚期治疗）的mTNBC人群。研究显示，戈沙妥珠单抗的疗效和生存获益都非常显著，PFS是化疗组的3倍多（5.6 vs 1.7个月），OS是化疗组2倍（12.1 vs 6.7个月），ORR则是化疗组的7倍（35%vs 5%）。特别难得的是，在二线及后线治疗中，OS超过了12个月。此外，研究显示不同Trop-2表达水平均有效^[5]：事后分析显示，Trop-2表达水平低（H评分0～100）、中（100～200）、高（200～300）患者均有治疗效果，这也印证了SG的高DAR（7.6）、“旁观者效应”等药物特征，使其在不同Trop-2表达水平肿瘤中均有效，不需要经过严格的Trop-2表达筛选。

 

基于临床循证依据，NCCN指南（2023 v1）在不可切除或转移性TNBC患者的二线治疗中，戈沙妥珠单抗均作为1类首选推荐，而且无需考虑分子分型和生物标记表达^[6]（图2）。此外，CACA、CSCO等国内外权威指南也推荐戈沙妥珠单抗。相信随着戈沙妥珠单抗在中国获批适应症和药物的可获得性，会给中国晚期TNBC患者带来更多治疗的机会。

 

图2.戈沙妥珠单抗在NCCN指南（2023 v1）中的推荐（TNBC）

 

王晓稼教授：CDK4/6i上市已5年，且大部分进入医保。CDK4/6i＋ET是当前的一线治疗标准，CDK4/6i失败后的患者，主要治疗选择化疗或其他基于生物标志物选择的治疗，如PRAPi、免疫治疗、mTORi、PI3Ki等，但化疗仅带来几个月的生存获益，靶向或免疫治疗的可用人群有限。然而，CDK4/6i在显著延长患者PFS的同时，也会面临逐渐进入到后期耐药、病情进展的处境，治疗会更加困难。到底哪些药物会更好？

 

Trop-2 ADC带来新的治疗希望。篮子试验IMMU-132-01显示了积极的抗肿瘤活性，至少接受过两线治疗HR+ABC患者的ORR为31.5%^[3]。3期TROPiCS-02研究^[7]中，入组患者为至少接受过1线内分泌、紫杉醇、CDK4/6i；或至少2-4线化疗的HR+ABC人群。结果显示，戈沙妥珠单抗组患者OS显著延长3.2个月（14.4 vs 11.2个月），PFS事件风险降低34%（5.5 vs 4.0个月），ORR几乎翻倍（21%vs 14%）。此外，不同Trop-2表达水平均有效，且HER2低表达有效^[8-9]：事后分析显示，不同Trop-2表达水平患者均有治疗效果；HER2低表达和HER2零表达患者对戈沙妥珠单抗也同样有效。

 

基于临床循证依据，NCCN指南（2023 v1）新增戈沙妥珠单抗作为HR+/HER2-内脏危象或内分泌治疗复发乳腺癌患者二线治疗的1类首选方案^[6]（图3）。同样，戈沙妥珠单抗在TNBC中应用不需要考虑分子靶点和Trop-2表达。在CACA、CSCO指南也有同样的推荐。戈沙妥珠单抗在中国已获批适应症，期待随着近期上市，给这类患者一个新的治疗选择。

 

图3.戈沙妥珠单抗在NCCN指南（2023 v1）中的推荐（HR+/HER2-）

 

王海波教授：关于Trop-2 ADC在乳腺癌的治疗中能否向前线和早期阶段推进、改变整个乳腺癌的治疗格局，对此我非常乐观。在TNBC领域已经有覆盖二线、一线、新辅助和新辅助强化治疗的研究正在开展中（表1）。例如，ASCENT-03和ASCENT-04这两项3期研究将分别探讨戈沙妥珠单抗和戈沙妥珠单抗联合免疫治疗作为晚期TNBC一线治疗方案的疗效和安全性；3期ASCENT-05研究则将戈沙妥珠单抗用于non-pCR的强化辅助治疗；2期研究（NCT05675579）将探讨戈沙妥珠单抗对免疫联合化疗耐药患者的新辅治疗作用。

 

表1.戈沙妥珠单抗（SG）在TNBC领域的研究布局

 

另外，如王晓稼教授所谈到的，其他HER2-乳腺癌领域（包含HR+和TNBC）也是临床关注重点领域（表2）。3期SASCIA研究也将明确SG在HER2-乳腺癌强化辅助治疗的价值；此外，考虑到晚期血脑屏障破坏，高DAR和具有旁观者效应的Trop-2 ADC可能在脑转移患者中也有作用，2期研究（NCT04647916）将探讨SG在脑转移患者中的疗效。另外，ASCENT-07研究（即chemo-naïve的晚期一线HR+/HER2-乳腺癌患者、单药SG对比TPC的注册研究）也将进行相关探索。期待这些研究进展顺利，尽快公布相关数据，在不久的未来为TNBC和HER2-乳腺癌患者打开新的治疗格局。

 

表2.SG在HER2-乳腺癌领域的部分研究布局

 

 

正如4位专家说的，Trop-2几乎存在于所有乳腺癌亚型中，广泛表达的特征使其成为ADC的理想靶点，使得我们在临床应用中不受靶点选择的限制。Trop-2 ADC戈沙妥珠单抗已在TNBC、HER2-的二线及以后的相关临床试验中取得良好的结果，被国内外指南积极推荐。期待中国患者能尽快从这一药物中获益。Trop-2 ADC在TNBC领域二线、一线、新辅助和新辅助强化治疗，以及在其他HER2-乳腺癌领域的治疗，都是值得我们继续研究和探索的方向。

 

参考文献：

 

[1]Coates JT，Sun S，Leshchiner I，et al.Parallel Genomic Alterations of Antigen and Payload Targets Mediate Polyclonal Acquired Clinical Resistance to Sacituzumab Govitecan in Triple-Negative Breast Cancer.Cancer Discov.2021;11(10):2436-2445.

 

[2]Vidula N，Yau C，Rugo H.Trophoblast Cell Surface Antigen 2 gene(TACSTD2)expression in primary breast cancer.Breast Cancer Res Treat.2022;194(3):569-575.

 

[3]Bardia A，Messersmith WA，Kio EA，et al.Sacituzumab govitecan，a Trop-2-directed antibody-drug conjugate，for patients with epithelial cancer:final safety and efficacy results from the phase I/II IMMU-132-01 basket trial.Ann Oncol.2021;32(6):746-756.

 

[4]Bardia A，Hurvitz SA，Tolaney SM，et al.Sacituzumab Govitecan in Metastatic Triple-Negative Breast Cancer.N Engl J Med.2021;384(16):1529-1541.

 

[5]Bardia A，Tolaney SM，Punie K，et al.Biomarker analyses in the phase III ASCENT study of sacituzumab govitecan versus chemotherapy in patients with metastatic triple-negative breast cancer.Ann Oncol.2021;32(9):1148-1156.

 

[6]NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology(NCCN Guidelines®)，Breast Cancer，Version 1.2023—January 27，2023

 

[7]Rugo H，et al.Overall survival(OS)results from the phase III TROPiCS-02 study of sacituzumab govitecan(SG)vs treatment of physician’s choice(TPC)in patients(pts)with HR+/HER2-metastatic breast cancer(mBC).ESMO 2022，Oral LBA76.

 

[8]Rugo H，et al.Sacituzumab Govitecan vs Treatment of Physician’s Choice:Efficacy by Trop-2 Expression in the TROPiCS-02 Study of Patients With HR+/HER2-Metastatic Breast Cancer.SABCS 2022，GS 1-11

 

[9]Frederik Marmé，et al.Sacituzumab govitecan(SG)efficacy in hormone receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative(HR+/HER2–)metastatic breast cancer(MBC)by HER2 immunohistochemistry(IHC)status in the phase III TROPiCS-02 study.ESMO 2022;214MO.