根据2023年欧洲肺癌大会（ELCC）发布的II期TRUST-I试验（NCT04395677）的最新数据^[1]，在TKI初治和克唑替尼治疗过的ROS1阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，Taletrectinib（AB-106）以持久客观缓解率（ORR）和高颅内ORR（IC-ORR）继续证明了有意义的疗效，并且耐受性可接受。

 

TRUST-I试验纳入了年龄≥18岁、ECOG体能状态评分为0或1分，并且有肿瘤组织ROS1融合证据的局部晚期或转移性NSCLC患者。本研究包括两个阶段：①导入（lead-in）阶段，纳入6例患者，分别接受每日剂量为400 mg和600 mg的Taletrectinib治疗；②根据患者是否接受过TKI分为两个队列：TKI初治（队列1；N=67）或既往接受过克唑替尼治疗（队列2；n=42）队列。进入第二阶段的患者接受每日600 mg的研究药物治疗。独立审查委员会（IRC）根据RECIST v1.1标准评估的经确认客观缓解率（cORR）是本试验的主要终点。关键次要终点包括缓解持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）、IC-ORR、无进展生存期（PFS）、根据RECIST v1.1标准判定的至肿瘤缓解时间（TTR）和总生存期。TRUST-I试验纳入的109例患者的中位年龄54岁（26-77岁）。此外，40.4%的患者为男性，93.5%为腺癌，95.4%为不吸烟者，22%有脑转移。关于ECOG体能状态，25.7%患者为0分，74.3%患者为1分。此外，26.6%的患者既往接受过化疗。

 

 

在TKI初治的可评估患者（n=67）中，IRC评估显示Taletrectinib诱导了92.5%（95%CI:83.4%-97.5%）的经确认ORR，中位TTR为1.4个月（范围：1.2-4.2）；DCR为95.5%（95%CI:87.5%-99.1%）；中位DOR尚未达到（NR；范围：1.3-27.6），中位PFS为NR（0.0-29.0）。

 

Taletrectinib在TKI初治患者中的疗效数据

 

在接受过克唑替尼治疗的可评估患者（n=38）中，Taletrectinib治疗达到的IRC评估cORR为52.6%（95%CI:35.8%-69.0%），中位TTR为1.4个月（范围：1.2-4.1）；DCR为81.6%（95%CI:65.7%-92.3%）；中位DOR为NR（范围：1.4-22.2）；中位PFS为9.8个月（0.0-23.5个月）。值得注意的是，在肿瘤携带G2032R耐药突变的5例患者中，药物诱导了4例（80%）产生应答。

 

Taletrectinib在克唑替尼经治患者中的疗效

 

在有可测量脑转移的12例患者中，Taletrectinib的IC-ORR为91.7%（95%CI:61.5%-99.8%）；颅内DCR为100%（95%CI:73.5%-100.0%）。

 

大多数治疗期间发生的不良事件（TEAEs）是1级或2级。神经系统TEAE的发生率较低，大多数仅为1级（严重程度）。发生率≥15%患者的最常见任何级别TEAE包括天冬氨酸氨基转移酶（AST；70.8%）、丙氨酸转氨酶（ALT；64.0%）、腹泻（61.2%）、呕吐（43.3%）、恶心（42.1%）、贫血（35.4%）、白细胞计数降低（22.5%）、中性粒细胞计数降低（21.3%）、肝功能异常（20.8%）、头晕（20.8%）、血胆红素升高（18.0%）、食欲下降（18.0%）、便秘（16.3%）、高尿酸血症（16.9%）和血肌酐升高（15.7%）。

 

最常见的3级TEAE为ALT升高（7.3%），其次为AST升高（6.7%）、肝功能异常（6.7%）、中性粒细胞计数降低（4.5%）、腹泻（3.4%）、贫血（2.2%）、白细胞计数降低（2.2%）、呕吐（1.7%）、恶心（1.1%）、头晕（0.6%）和高尿酸血症（0.6%）。共报告4级TEAE 5例；中性粒细胞减少4例，血胆红素升高1例。

 

安全性：I期和II期汇总分析数据

 

“Taletrectinib继续显示出有意义的临床疗效，包括在TKI初治和克唑替尼经治患者中有较高且持久的ORR和较长的PFS。研究观察到了强有力的IC-ORR，以及对继发性耐药突变（如G2023R）的活性，”来自上海肺科医院的首席研究作者李玮在数据报告中说。Taletrectinib也显示出可耐受的安全性，具有较低的神经系统不良反应发生率（AE）。

 

疗效：I期和II期汇总分析数据

 

2023 ELCC会议展示了Taletrectinib的I期和II期汇总数据。对于TKI初治患者，中位随访18.0个月时，研究药物治疗的患者的中位PFS为33.2个月（95%CI:22.1-NR）；Kaplan-Meier评估18个月DOR为81.3%。在克唑替尼经治患者中，中位随访时间为15.9个月时，Taletrectinib组的中位PFS为11.8个月（95%CI:5.6-18.4）；Kaplan-Meier评估的18个月DOR为56.9%。在本试验中，Taletrectinib的中位暴露持续时间为7.6个月（范围：0.2-64.1）。178例患者（构成安全性人群）的I期和II期汇总数据表明，20.2%的患者发生了需要降低剂量的治疗相关AE（TEAE）。5.1%的患者发生了导致停药的TEAE。

 

2022年8月，FDA授予Taletrectinib突破性治疗认定，将其作为ROS1抑制剂初治或既往接受过克唑替尼治疗的晚期或转移性ROS1阳性NSCLC成人患者的潜在治疗选择。TRUST-I试验的初步结果支持这一决定。^[2-3]全球、多中心、单组、开放标签II期TRUST-II试验（NCT04919811）正在进一步研究Taletrectinib单药治疗晚期NSCLC患者的安全性和疗效。^[4]

 

参考文献

 

1.Li W，Yang N，Li K，et al.Updated efficacy and safety of Taletrectinib in patients with ROS1+non–small cell lung cancer.Presented at:2023 European Lung Cancer Congress;March 29-April 1，2023;Copenhagen，Denmark.Abstract 14MO.

 

2.Innovent and AnHeart announce interim data from phase 2 trial(TRUST study)of Taletrectinib in ROS1-positive NSCLC at the CSCO 2021 Annual Meeting.Press release.Innovent Biologics，Inc.September 27，2021.Accessed March 31，2023.https://www.innoventbio.com/InvestorsAndMedia/

 

3.AnHeart Therapeutics receives FDA breakthrough therapy designation for Taletrectinib in ROS1-positive non-small cell lung cancer.News release.AnHeart Therapeutics.August 3，2022.Accessed March 31，2023.https://www.anhearttherapeutics.com/news/press-releases/080322/

 

4.Taletrectinib phase 2 global study in ROS1 positive NSCLC(TRUST II).ClinicalTrials.gov.Updated February 16，2023.Accessed March 31，2023.https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04919811