梁媛，马锐丨辽宁省肿瘤医院胸内二科

 

2022年肺癌免疫治疗的热搜榜相较往年排山倒海式的推进颇有“行稳致远、暗中求索”的格调，尽显“后免疫时代”成熟睿智的风范，在如何进一步优化免疫治疗疗效方面做了更加全面深入的探索和布局，而霸榜TOP1的一定是围手术期免疫治疗，且至今热度不减。

 

 

IMpower 010研究是首个FDA、NMPA获批辅助免疫治疗适应症的研究，也是化疗后序贯免疫治疗较为经典的试验，并已在ASCO、ESMO、WCLC等会议上多次报道。该研究首次中期分析表明，在可切除的II-IIIA期非小细胞肺癌（NSCLC）患者辅助化疗后，与最佳支持治疗相比，阿替利珠单抗展现了无病生存（DFS）上的优势，显著改善了PD-L1≥1%II-IIIA期患者的DFS（HR=0.66，P=0.0039），3年DFS率提高12%。特别是在PD-L1表达≥50%的患者中获益更为明显，而在PD-L1表达1%-49%的患者中似乎未带来明显的结局改善。2022WCLC公布了总生存（OS）数据的首次分析结果，2022年4月18日数据截止时，中位随访时间为46个月，两组中位OS尚未达到，在PD-L1≥1%的II-IIIA期患者中观察到阿替利珠单抗组具有OS获益趋势（HR为0.71），尤其在PD-L1≥50%患者中，阿替利珠单抗组的获益更为突出，3年及5年OS率分别达到约90%和85%，但在所有随机化II-IIIA期或ITT人群中OS获益并不明显。阿替利珠单抗辅助免疫治疗应用于PD-L1≥50%人群，不仅DFS显著获益，更为重要的是，OS同样有获益，HR为0.43，患者死亡风险明显下降，5年生存率增加17%（84.8%vs 67.5%），较辅助化疗明显改善患者预后。这也是开展辅助免疫治疗研究的初衷，让更多的患者实现临床治愈获得长期生存，所以优先推荐PD-L1阳性（尤其高表达人群）的II-IIIA期NSCLC患者在辅助化疗后接受辅助免疫治疗。

 

图1 IMpower 010:PD-L1≥1%的II-IIIA期患者OS、II-IIIA期患者OS及IB-IIIA期患者OS

 

KEYNOTE-091研究在2022 ESMO公布的中期结果显示，帕博利珠单抗辅助治疗显著延长总人群的DFS至53.6个月，而安慰剂组为42.0个月（HR=0.76；P=0.0014）。出乎意料的是，帕博利珠单抗并没有为本研究中PD-L1≥50%的早期NSCLC带来显著DFS获益（HR=0.82；P=0.14），且两组的生存曲线在18个月时出现交叉。这可能是由于安慰剂组的疗效超出预期，以及PD-L1≥50%人群的样本量相对较小导致两组没有统计学显著性差异。具体原因不得而知，或许是由于统计数据尚不成熟，对于这部分人群还需要后续更长随访和疗效分析确定DFS是否存在差异，遂不做过分解读。在2023年的最新报道中，接受辅助化疗的患者中，帕博利珠单抗组研究人员评估的中位DFS为58.7个月(95%CI:39.2-未达到[NR])，安慰剂组为34.9个月(95%CI:28.6-NR)(HR=0.73；95%CI:0.60-0.89)。在167例未接受辅助化疗患者的探索性亚组分析中，DFS风险比为1.25(95%CI:0.76-2.05)。

 

KEYNOTE-091研究与IMpower 010研究的患者入组条件相同，但有几点区别：首先，KEYNOTE-091研究对辅助化疗不做强制要求，不是所有患者都完成了辅助化疗，完成率约为86%；其次，该研究主要终点为双终点：全人群DFS和TPS＞50%人群DFS。分层因素为疾病分期、地区、PD-L1 TPS表达；研究人员预期辅助化疗的患者会有更好的疗效，所以在分层因素中还纳入了是否完成辅助化疗这一因素。另外，统计学分析方法不同。IMpower-010研究采用了序贯检验法，以传递的方式进行I类错误校正，KEYNOTE-091研究则采用了拆分的方式进行I类错误校正。

 

图2 KEYNOTE-091:总人群DFS、PD-L1≥50%患者DFS

 

以上两项重磅辅助免疫治疗研究不仅仅给我们打开了免疫治疗在早期肺癌中应用的新局面，但也同时深刻地提示了我们术后辅助免疫治疗与转移性肺癌免疫治疗的机制与模式完全不同，由于术后已完全R0切除，与肿瘤负荷较重的转移性肺癌对于免疫治疗的应答不同。或许此刻我们提出的问题越多，未来我们才能做得更好。那么，术后辅助免疫治疗对于PD-L1阴性患者的价值？对于术后辅助免疫治疗PD-L1还是否是一个可靠的预测因素吗？是否有更好的biomarker？辅助免疫治疗离不开化疗吗？术后免疫辅助治疗后复发的患者，如何选择下一步治疗？免疫新辅助及辅助治疗如何协同更优，如何进一步个体化探索？...

 

CheckMate-816研究是一项在可切除NSCLC患者中，对比纳武利尤单抗联合化疗vs单纯化疗作为新辅助治疗的随机Ⅲ期研究。2022 AACR会议上，CheckMate-816的另一项主要研究终点无事件生存期（EFS）数据发布，研究结果显示，纳武利尤单抗联合化疗的免疫新辅助治疗组相比单独化疗组病理完全缓解率（pCR率）差异显著（24.0 vs.2.2%，P<0.0001），EFS方面免疫联合组可显著延长患者的EFS（31.6个月vs 20.8个月），降低疾病进展、复发或死亡风险达37%（HR=0.63，P=0.0052）。结果证实，免疫新辅助治疗可显著改善患者的长期预后，并有望最终转化为OS获益：尽管目前生存数据尚不成熟，但已观察到免疫新辅助组相较化疗组的OS早期获益趋势。此外，接受新辅助免疫治疗的患者，后续接受微创手术的比例更高、全肺切除术比例更低，且这部分患者未出现手术治疗延迟，治疗相关不良事件的发生率也并不存在显著差异。新辅助免疫治疗最大的获益群体是达到pCR的患者，与非pCR患者相比，pCR患者的疗效要更好，但也提出了新的挑战，目前为止，达到pCR患者的临床特征和分子特征都不明确。从该研究探索性分析结果可见，30个月时，EFS曲线开始下降，3个周期的新辅助免疫+化疗疗程还不足够，因此需要探索更长周期新辅助免疫联合治疗的结果。

 

图3：CheckMate-816研究EFS和OS结果

 

NADIM II研究是一项在ⅢA-ⅢB期NSCLC患者中进行的多中心、随机对照II期临床试验，旨在评估纳武利尤单抗+化疗vs化疗用于可切除NSCLC的新辅助治疗疗效，患者接受3个周期的新辅助卡铂和紫杉醇联合纳武利尤单抗治疗，术后纳武利尤单抗辅助治疗半年。2022 WCLC报道了24个月PFS及OS数据，结果显示，两组pCR率分别为36.8%vs 6.9%（P=0.022）;且OS和PFS均可观察到明显获益，纳武利尤单抗联合化疗组和化疗组的24个月PFS率分别为67.3%和52.6%（HR=0.56；95%CI:0.28-1.15），24个月OS率分别为85.3%和64.8%（HR=0.37；95%CI:0.14-0.93）。NADIMⅡ研究初步证实延长围手术期免疫治疗时间可以提高pCR率，提高辅助治疗的疗效，该研究结果仍需进一步在Ⅲ期试验中得以更好验证。

 

对于新辅助免疫治疗而言，首先，pCR患者是主要获益人群，达到pCR的患者预后明显优于未达pCR的患者。如何在治疗前通过更好的biomarker确认并个体化选择治疗方案，也是临床面临的困境。另外，CheckMate-816研究中，新辅助免疫治疗在30月左右时EFS曲线出现明显下降，提示3个周期新辅助免疫治疗联合化疗可能还不够，如何优化新辅助免疫联合辅助免疫治疗的围手术期治疗方案也是未来发展的趋势。

 

 

多项一线免疫联合化疗研究在今年更新了长期的生存数据，进一步验证了免疫联合化疗在一线治疗中的长期生存优势。2022年ESMO大会上，KEYNOTE-189更新结果显示，帕博利珠单抗+化疗对比安慰剂+化疗组的5年OS率分别为19.4%和11.3%。KEYNOTE-407研究更新结果显示，帕博利珠单抗+化疗对比安慰剂+化疗组的5年OS率分别为18.4%和9.7%。KEYNOTE-189/407两项研究率先探索了帕博利珠单抗联合化疗在初治非鳞癌/鳞癌患者中的疗效及安全性，改变了驱动基因突变阴性NSCLC患者的一线治疗选择。在这两项研究的更新中，患者5年OS提高近一倍，且不良反应可控，再次支持免疫联合化疗作为晚期肺癌患者的一线标准治疗。

 

对于双免联合方案，2022年ESMO公布了POSEIDON研究的4年随访结果，展示了双免联合治疗的长生存优势。与单药化疗（CT）相比，度伐利尤单抗（D）+曲美木单抗（T）+CT可给患者带来OS获益，预计3年OS率为25.0%，单药化疗组则为13.6%。POSEIDON研究的亚组分析结果显示，在STK11/KEAP1/KRAS突变型和野生型的患者中，D+T+CT方案一线治疗NSCLC患者的OS获益均优于单药CT。POSEIDON研究的探索性分析结果证实，添加限制疗程的曲美木单抗到度伐利尤单抗和4个周期CT中产生持久长期的OS获益。这些数据支持使用该方案作为mNSCLC患者的一线治疗选择，包括STK11、KEAP1或KRAS突变等难治性突变亚组。

 

CheckMate-227 Part1在2022年ASCO的更新结果显示，无论PD-L1表达和组织学状态，纳武利尤单抗+伊匹木单抗对比其他方案均提高了5年OS率。在PD-L1≥1%亚组中，纳武利尤单抗+伊匹木单抗vs纳武利尤单抗vs化疗的5年OS率分别为24%vs 17%vs 14%。在PD-L1＜1%亚组中，纳武利尤单抗+伊匹木单抗vs纳武利尤单抗+化疗vs化疗的5年OS率分别为19%vs 10%vs 7%。同样，CheckMate-9LA研究表明在PD-L1＜1%患者中，双免联合化疗始终能带来生存获益，而在PD-L1阳性患者中，最终OS生存曲线相交。另外，KEYONTE-598研究结果显示，帕博利珠单抗+伊匹木单抗对比帕博利珠单抗+安慰剂显示出类似的PFS和OS，毒副反应却有明显增加。因此PD-L1高表达患者不建议双免疫联合治疗。以上3项研究提示我们，PD-L1阴性患者更适合双免联合治疗。

 

驱动基因阳性一定是免疫治疗的探索“禁区”吗?当然不是。勇者先行，ORIENT-31研究探索了免疫联合方案在EGFR-TKI治疗进展EGFR突变阳性NSCLC患者中的安全性和有效性，该研究的首次中期分析结果于2022年7月正式发表于Lancet Oncology杂志，2022年ESMO大会上，陆舜教授口头报告了ORIENT-31研究的第二次中期分析结果。研究纳入携带局部晚期或转移性NSCLC、EGFR-TKI治疗后进展的EGFR突变阳性NSCLC患者，随机分配（第一阶段为1:1:1，第二阶段为2:2:1）至A组（信迪利单抗+IBI305+化疗）和B组（信迪利单抗+安慰剂+化疗）和C组（安慰剂1+安慰剂2+化疗）。入组患者接受信迪利单抗/安慰剂1（200 mg），IBI305/安慰剂2（15 mg/kg），培美曲塞（500 mg/m2）和顺铂（75 mg/m2），静脉注射，治疗4周期，Q3W。随后，A、B、C组分别接受序贯信迪利单抗+IBI305+化疗、信迪利单抗+安慰剂2+化疗、安慰剂1+安慰剂2+化疗维持治疗。主要终点是按照RECIST v1.1标准评估的无进展生存期（PFS）。2022年3月31日数据截止时，476例患者被随机分配至A组（158例）、B组（158例）和C组（160例），中位年龄为57.0岁，37.0%患者有脑转移。63.0%患者接受了第一代或第二代EGFR-TKI（T790M阴性），26.3%患者接受了第一代或第二代EGFR-TKI后续接受第三代EGFR-TKI（T790M阳性），10.5%患者接受了第三代EGFR-TKI一线治疗。中位随访时间为13.1个月，由独立放射学审查委员会（IRRC）评估的A、B、C组的中位PFS分别为7.2个月、5.5个月和4.3个月。与C组相比，B组的中位PFS显著提高（HR=0.723，95%CI：0.552-0.948；P=0.0181）。由IRRC评估确认的A、B、C组的客观缓解率（ORR）分别为48.1%、34.8%和29.4%。三组的疾病控制率（DCR）分别为86.1%、81.6%和75.6%；三组的中位缓解持续时间（DoR）分别为8.5个月、7.4个月和5.7个月。三组的3级及以上治疗期间出现的不良事件发生率分别为59.5%、46.2%和56.9%。ORIENT-31是首项采用PD-1抑制剂、抗VEGF单抗和含铂双药治疗EGFR-TKI治疗进展后患者的前瞻性、双盲、随机对照的III期临床试验。与单纯化疗相比，四药联合或三药联合均可明显改善EGFR-TKI治疗进展后患者的PFS，且耐受性良好。研究提示对于EGFR-TKI进展的EGFR突变患者，后续要使用免疫治疗，不能忽略再加用“贝伐珠单抗”四药联合可能是EGFR-TKI失败后的一种选择。

 

图4：ORIENT-31研究设计、PFS及ORR

 

在后免疫时代的2022年度热搜榜中，没有“敢叫日月换新天”的气势磅礴，确有“咬定青山不放松”的初心如磐。免疫单药适用于PD-L1高表达患者，并已在这类患者观察到长期生存，在PD-L1高表达患者中，免疫联合化疗可改善ORR，但不改善长期生存。对于PD-L1低表达或阴性患者，推荐免疫联合化疗，5年生存率可达到18%~20%，双免疫联合主要适用于PD-L1阴性患者，可改善长期生存。对于整体肺癌免疫治疗而言，联合治疗模式是大势所趋，biomarker择优也是势在必行，新药的联合亦整装待发，而这一切的努力都是为了更加高效低毒地发挥它在肺癌领域的最大优势。

 

长路漫漫，未来可期！

 

参考文献

 

[1]M.C.Garassino，S.M.Gadgeel，G.Speranza，et al.973MO-KEYNOTE-189 5-year update:First-line pembrolizumab(pembro)+pemetrexed(pem)and platinum vs placebo(pbo)+pem and platinum for metastatic nonsquamous NSCLC.ESMO.2022

 

[2]S.Novello，D.M.Kowalski，A.Luft，et al.974MO-5-year update from KEYNOTE-407:Pembrolizumab plus chemotherapy in squamous non-small cell lung cancer(NSCLC).ESMO.2022

 

[3]M.L.Johnson，B.C.Cho，A.Luft，et al.LBA59-Durvalumab(D)±tremelimumab(T)+chemotherapy(CT)in 1L metastatic(m)NSCLC:Overall survival(OS)update from POSEIDON after median follow-up(mFU)of approximately 4 years(y).ESMO.2022

 

[4]Luis G.Paz-Ares，Tudor-Eliade Ciuleanu，Manuel Cobo-Dols，et al.First-line(1L)nivolumab(NIVO)+ipilimumab(IPI)+2 cycles of chemotherapy(chemo)versus chemo alone(4 cycles)in patients(pts)with metastatic non–small cell lung cancer(NSCLC):3-year update from CheckMate 9LA.ASCO.2022

 

[5]Julie R.Brahmer，Jong-Seok Lee，Tudor-Eliade Ciuleanu，et al.Five-year survival outcomes with nivolumab(NIVO)plus ipilimumab(IPI)versus chemotherapy(chemo)as first-line(1L)treatment for metastatic non–small cell lung cancer(NSCLC):Results from CheckMate 227.ASCO.2022

 

[6]Girard N，Spicer J，Provencio M，et al.Nivolumab(NIVO)+platinum-doublet chemotherapy(chemo)vs chemo as neoadjuvant treatment for resectable(IB-IIIA)non-small cell lung cancer(NSCLC):Event-free survival(EFS)results from the phase 3 CheckMate 816 trial.AACR.2022

 

[7]Mariano Provencio-Pulla，Ernest Nadal，Jose Luis Gonzalez Larriba，et al.Nivolumab+chemotherapy versus chemotherapy as neoadjuvant treatment for resectable stage IIIA NSCLC:Primary endpoint results of pathological complete response(pCR)from phase II NADIM II trial.ASCO.2022

 

[8]H.Wakelee，N.Altorki，E.Felip，et al.IMpower010:Overall Survival Interim Analysis of a Phase III Study of Atezolizumab vs Best Supportive Care in Resected NSCLC.WCLC.2022

 

[9]S.Lu，L.Wu，H.Jian，et al.LBA58-Sintilimab with or without IBI305 plus chemotherapy in patients with EGFR mutated non-squamous non-small cell lung cancer(EGFRm nsqNSCLC)who progressed on EGFR tyrosine-kinase inhibitors(TKIs)therapy:Second interim analysis of phase III ORIENT-31 study.ESMO.2022

 

专家介绍

 

马锐

辽宁省肿瘤医院胸内二科主任，肿瘤学博士，中国医科大学、大连医科大学硕士研究生导师。

学术兼职：中国临床肿瘤学会理事会理事，中国老年学学会老年肿瘤专业委员执行委员，中国老年学学会老年肿瘤专业委员肺癌分委会常务委员，中国医药教育协会肺部肿瘤专委会常务委员，辽宁省生命科学学会常务理事，中国抗癌协会肺癌专业委员会委员，辽宁省抗癌协会理事会理事，辽宁省生命科学学会肺癌专业委员会主任委员，辽宁省抗癌协会肿瘤转移专业委员会主任委员，辽宁省抗癌协会肿瘤标志物专业委员会副主任委员，辽宁省医学会内科学分会委员会常务委员，辽宁省生命科学学会老年肿瘤专业委员会常务委员，中国肿瘤生物治疗杂志、中国实用内科、医学与哲学，沈阳医学院学报等多家杂志编委及审稿专家。

主持省部级、市级课题9项，获辽宁省科技进步三等奖2项、沈阳市科技进步二等奖1项，第一及通讯作者发表论文40余篇。

 

梁媛

辽宁省肿瘤医院胸内二科副主任医师，博士，硕士研究生导师。

辽宁省“百千万人才工程”万层次人才，辽宁省卫生计生委直属事业单位高层次人才，沈阳市高级人才。国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心外聘专家，中国医药教育促进会肺癌专委会青委会委员，中国抗衰老促进会肿瘤营养专业委员会委员，辽宁省医学会内科学分会青年委员会委员，辽宁省医学会呼吸病学分会肺癌学组委员，辽宁省生命科学学会肺癌专业委员会青年委员会委员，北京医学奖励基金会肺癌医学青年专家委员会委员，北京整合医学学会肺癌专委会委员。主持国家级省市级等其他课题累计9项，第一作者发表论文十余篇。