编者按：以T-DXd为代表的新型ADC，让“魔术子弹”的理念从理想走进现实。目前，T-DXd已经在国内上市，中国患者将获得与国际标准一致的二线治疗方案；此外，T-DXd开启了HER2低表达乳腺癌的治疗先河，并将在HER2阳性乳腺癌晚期一线、早期（新）辅助治疗中前进拓展；而且DXd-ADC平台将探索更多靶点的新型ADC。一幅崭新的抗HER2治疗“全景图”正在徐徐展开，新型ADC将贯穿于乳腺癌全程管理，带来更多的诊疗变革，构建全新的精准治疗模式。在近日举行的2023年南北汇·第五届中华乳腺肿瘤论坛上，复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授、中国医科大学附属第一医院徐莹莹教授、福建医科大学附属协和医院宋传贵教授、大连医科大学第二附属医院徐岭植教授围绕上述研究进展，展开了深入的交流探讨。

 

很高兴和各位一起探讨ADC药物在乳腺癌领域的研究进展。近年来，我国已经相继批准上市了3个ADC药物，从中国ADC治疗元年（2020年）批准的T-DM1，到近期批准的T-DXd和SG。尤其是T-DXd积累的研究数据非常丰富，从相当后线的DB-01研究，到三线治疗的DB-02、二线治疗的DB-03研究，以及HER2低表达的DB-04研究，一次次地带来了令人惊艳的数据。因此，我们想讨论一下，T-DXd这类新型ADC在药物机制上拥有哪些特征，使其能够在乳腺癌治疗中取得如此巨大的成功？

 

从“魔术子弹”的理念提出，到ADC真正应用到实体瘤的治疗，经过了将近一个世纪的历程。在此研发过程中，有很多瓶颈问题没有解决，直到新型ADC药物T-DXd的出现，极大地推动了ADC药物的加速研发。新型ADC主要有四个关键要素：首先是比较理想的抗原，具有良好的特异性且高表达于肿瘤组织，而低表达或不表达于正常组织。第二是特异性的抗体，具有抗原高亲和力，对人体低免疫原性。第三是稳定且可裂解的连接子，在循环中的稳定良好，可避免药物提前释放而增加全身毒性；药物内吞到细胞后，连接子可裂解，从而更好地释放载荷。第四是高活性的载荷，提高肿瘤抑制作用。

 

对标这四大要素来看，在第三代ADC药物中，T-DXd药物作用机制（MOA）的优势非常突出。首先，T-DXd的抗原是HER2，已经积累大量的临床试验和实践经验，是乳腺癌非常经典的分子靶点；T-DXd所偶联的曲妥珠单抗能够发挥ADCC效应。第二，T-DXd的连接子在循环中非常稳定，连接子裂解后释放有效载荷；而且T-DXd的药物抗体比（DAR）达到了8，突破了传统ADC药物2~4的DAR限制，大大提高了抗肿瘤作用。第三，载荷DXd是一种活性非常强的拓扑异构酶I抑制剂，而且能够区别于乳腺癌常用化疗药物紫衫类、蒽环类等，减少交叉耐药；此外，DXd膜通透性好，可以发挥抗肿瘤“旁观者效应”。基于这些药物机制的升级，T-DXd的疗效和安全性有显著提升，所以我们能够看到在各个临床试验中获得了非常令人惊艳的结果。

 

徐莹莹教授对T-DXd的药物机制进行了非常详细的阐述。我认为T-DXd的问世，不仅仅是一个新药从研发走向临床，更代表了ADC如何突破传统靶向治疗以及化疗的瓶颈，能够实现精准靶向和增效减毒的特征。以T-DXd为代表的新型ADC具有非常优秀的药物作用机制，将为乳腺癌的治疗带来全新的变革。

 

宋教授在临床实践中有没有使用T-DXd的经验，你如何看待这类新型ADC的应用？

 

我们团队目前所接触到的T-DXd治疗，主要在临床研究用药的范畴。我们医院参加了T-DXd用于HER2阳性乳腺癌non-pCR患者强化辅助治疗的DB-05研究。从目前观察到的结果来看，的确有不错的疗效，并且积累了一定的毒性管理经验。我想随着循证医学证据的充实，以及治疗可及性的提高，我们将会有更多治疗和毒性管理的经验积累。

 

正如各位所介绍的，T-DXd在药物机制方面相较于传统ADC有了很大的提升，相关临床试验的数据非常出彩。DB-02、DB-03研究分别在三线、二线治疗都有了非常充分的证据，树立了新的二线治疗标准，目前已经在国内获批上市。我们也希望这个药物能够尽快进入到晚期一线治疗和早期治疗领域。例如，T-DXd用于早期强化辅助治疗的DB-05研究，应该很快会有试验结果出来，将为早期患者带来更多治愈希望；此外，我们也希望DB-09研究能够取得更多突破，因为紫杉类联合双靶的THP三药组合作为一线标准已经有很长时间，一直没有受到挑战，期待DB-09研究能够带来更好的研究结果。

 

 

T-DXd在DESTINY-Breast系列研究中取得了非常令人惊艳的结果。实际上，除了HER2以外，DXd-ADC技术平台还有许多其他靶点ADC的探索，包括HER3、Trop-2、BH-7等。请宋教授分享一下不同靶点DXd-ADC的循证医学证据。

 

在DXd-ADC技术平台中，研发了多个靶点相关的ADC。总体来看，靶向于HER2的T-DXd所积累的循证医学证据最为丰富。在2期单臂DB-01研究中，入组患者既往中位治疗线数达到6的情况下，T-DXd仍可获得非常好的疗效（ORR 60.9%；PFS 16.4个月）；3期DB-02研究中，T-DXd相较于医生选择的化疗用于HER2阳性晚期患者三线治疗，可以带来显著的PFS（17.8 vs 6.9个月，HR 0.3589）和OS（39.2 vs 26.5个月，HR 0.6575）获益；DB-03研究进一步延伸至二线治疗，同样带来了显著的PFS（28.8 vs 6.8个月，HR 0.33）和OS（NE vs NE，HR 0.64）获益，甚至在稳定脑转移的患者中，T-DXd的疗效也显著优于T-DM1。这些研究已经改变了我们的治疗格局，使得T-DXd成为HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗的新标准。

 

此外，T-DXd也带来了我们对HER2低表达乳腺癌的全新认识。尽管HER2低表达还不能作为新的亚型，但是可以作为疗效预测的重要指标。DB-04研究入组的HER2低表达晚期乳腺癌患者，是接受过1~2线化疗、内分泌难治性患者（其中有近70%接受过CDK4/6抑制剂治疗），结果显示在总体人群中，T-DXd相较于医生选择化疗可显著改善PFS（9.9 vs 5.1个月；HR 0.50）和OS（23.4 vs 16.8个月；HR 0.64）；而且无论是HR阳性还是HR阴性患者均有生存获益。由此可见，T-DXd是一个非常出色新型ADC，使我们的抗HER2治疗进入了全新的ADC时代，并且推动了抗HER2治疗从“二元化”向“三元化”的变革。

 

目前，DXd-ADC技术平台还有其他靶点的ADC正在研究中，例如靶向于Trop-2的Dato-DXd，TROPION-PanTumor01研究的TNBC队列（ORR 31%）和HR+队列（ORR为27%）都显示了积极的抗肿瘤活性，BEGONIA研究中Dato-DXd联合免疫治疗用于晚期一线的ORR也达到74%。HER3-DXd是靶向于HER3的新型ADC，U31402-A-J101研究显示在HR+/HER2-、TNBC、HER2+的晚期HER3阳性患者中，也有良好的抗肿瘤活性（ORR：30.1%、22.6%、42.9%）；DS-7300是靶向于BH-7的新型ADC，也已经开展了相关的1期人体试验。

 

总体上，T-DXd的研究证据最为丰富，已经实现国内可及，临床研究从后线拓展到了二线治疗，成为新的二线标准方案，并且为HER2低表达患者提供了有效的治疗。此外，靶向HER3、Trop-2、BH-7等其他靶点的ADC尚处于初期研究阶段，期待未来能够有更多的研究报道。

 

宋教授分享了很多DXd-ADC的临床试验，其中靶向HER2的T-DXd是循证医学证据最为丰富的。其他靶点的ADC还处于初期临床研究阶段，临床应用价值仍不太明确。对于HER3这样一个同属于HER家族、相对小众的靶点，其适用人群需要进一步探索；另外，BH-7是一种免疫调节蛋白，除了在肿瘤中有高表达，在抗原递呈细胞、NK细胞中也有表达，这类ADC是否会导致一些免疫相关毒副反应也是需要考虑的。因此，未来还需要扩大样本的临床研究来验证这些新型靶点ADC的疗效和安全性。

 

ADC药物的载荷就像打仗的武器和火力点（是“子弹”还是“炮弹”、“毒气弹”），T-DXd已经证明了这种技术平台下，能够精准、稳定地释放有效载荷，这个技术平台是非常成功的。但是无论我们选择什么靶点，ADC的疗效总体上还是与靶点抗原表达水平具有相关性，抗原水平越低，疗效可能越差。比如针对HER2过表达的DB-03研究，T-DXd二线治疗的中位PFS达到了28.8个月，即使非常后线治疗的DB-01研究也有16.4个月，而针对HER2低表达的DB-04研究，中位PFS大约为10个月。说明这类药物的旁观者效应仅仅解决了部分问题。当然，我们不能进行直接的跨研究对比，但总体上是可以看到这种趋势的。肿瘤细胞为了生存下去，可能会下调细胞表面抗原的表达，所以临床中可以看到一些复发转移肿瘤的时空异质性。

 

我认为进行不同靶点ADC的研发，最大的意义在于能够为患者提供多种治疗选择，来应对肿瘤的时空异质性。未来可能会形成一种新的精准治疗模式，在每个治疗阶段，我们基于靶点的检测结果而选择相应的ADC。例如，如果经过一段治疗后，HER2 ADC治疗无效了，我们再进行检测而选择其他靶点的ADC。目前，DXd-ADC这个平台是比较成熟的，我们要利用肿瘤细胞和正常细胞的分子表达差异，来选择适合的抗体，特异性地将载荷运送到肿瘤部位。虽然其他靶点的DXd-ADC尚处于1/2期研究阶段，能不能走到3期试验还是未知数；但我们希望这些新型ADC能够像T-DXd一样成功上市，丰富我们的治疗选择，这是值得我们期待的。

 

 

相较于初代ADC药物T-DM1，新一代ADC药物T-DXd的疗效有了显著提升，安全性表现也更好。大家对T-DXd比较关注的不良事件是间质性肺病（ILD）；对T-DM1比较关注的不良事件是血小板减少。我想请徐岭植教授谈一谈你对T-DXd安全性管理的看法。

 

胡教授在这次会议上报告的“在ADC狂飙时代下的冷思考”，是非常发人深省的话题。在药物作用机制来看，T-DXd的疗效的确非常优秀，但落地到临床实践中，安全性是医生非常关注的重要因素。从DESTINY-Breast系列研究来看，T-DXd的不良事件谱主要表现为中性粒细胞减少等血液学毒性和恶心呕吐等胃肠道症状，这些毒副作用相较于传统化疗更轻，更常见于一些体能和耐受性较差的患者。

 

关于ILD，从目前的临床研究数据来看，发生率大约为8%~13%，多数为3级以下的轻度不良事件，ILD的发生可能更常见于经过多重治疗的、体能状态较差或合并肺部基础疾病的患者，极少数患者可能会出现致死性的ILD事件。因此，我们需要对患者进行充分评估，识别出高危人群以及提前预判ILD事件。如果患者出现咳嗽、喘憋或者不明原因的发热，需警惕ILD事件；通过肿瘤科、呼吸科、影像科等多学科协作，进行ILD的诊断和管理，并需要和癌性淋巴管炎等疾病进行鉴别。一旦发生ILD事件，应该如何进行激素干预，如何进行药物减量或停药？我们也希望像胡夕春教授这样的意见领袖专家，能够在临床实践中带来更多的指导。例如，在国际多中心的DESTINY-Breast系列研究中，是按照5.4 mg/kg的剂量给药，这个剂量是否适合中国人群？

 

当前的标准剂量和用法（5.4 mg/kg，q3w）在中国人群中是可行的。我们参加了多项DESTINY-Breast系列研究，包括DB-02、DB-03、DB-05、DB-06、DB-09等研究。目前没有发现中国人群的耐受性比国外患者差。

 

ILD是我们特别关注的不良事件，患者主要表现为发热、干咳、呼吸困难。如果临床上出现不能解释的发热，同时又存在干咳、呼吸困难（比如活动后气短、气喘），此时需警惕ILD的可能。我们除了要在治疗前进行筛选评估，在治疗中也要注意做好监测，定期复查CT（例如CT提示的肺纹理增粗、小的斑片状阴影）。对于1-2级的轻度ILD仍在肿瘤科医生中进行监测随访，而3-4级以上的中重度ILD多数已经转入呼吸科或ICU、急诊，但他们对使用激素还是比较保守的。指南建议处理此类ILD时，甲强龙冲击治疗的剂量可以用到500~1000mg，而呼吸科或ICU的医生可能会按照普通病人的用量80mg。在我们自己的经验中，120~360mg q8h是比较安全的，同时也要注意胃肠道保护，防止出血。

 

另外在恶心、呕吐方面，也就是我们所说的化疗所致恶心呕吐（CINV），目前NCCN指南将T-DXd列为中等致吐风险药物，而顺铂属于高致吐风险药物，则需要采取更为积极的止吐预防措施。高致吐风险药物的预防措施可选择包括地塞米松、5-羟色胺（5-HT）再摄取抑制剂、NK-1受体拮抗剂等三联或四联方案，中等风险药物往往选择二联或三联方案。T-DXd的CINV处理还是比较安全的。总之，药物总是或多或少有毒副作用的，我们要关注特殊的不良事件。只要我们规范用药、科学评估和监测，绝大多数不良事件是可以预防和控制的。

 

我非常赞同上述对T-DXd毒副反应的管理，尤其是间质性肺病，需要引起临床的重视。我也非常赞同胡教授分享的经验。我想对于ILD的管理，关键是要做到科学评估、早期识别、主动管理、多学科协作。我们医院因为参与了T-DXd相关的临床试验，而形成了各个学科的联络员制度，希望能够在出现这种疾病时，发挥多学科的力量，做到早期发现、早期诊断和治疗。

 

 

基于DB-03研究的积极结果，T-DXd已经于近期在国内获批上市，为中国HER2阳性晚期乳腺癌患者提供了与国际指南一致的标准二线治疗方案。各位如何看待T-DXd进入中国临床实践的意义，以及未来将带来哪些影响？

 

我们认为T-DX的适应症获批，无疑是中国乳腺癌患者的福音。目前刚刚上市，价格仍然是一个瓶颈，很多患者不一定用得起；我们希望未来它的价格能够更加亲民，让更多患者用得上这种新型标准疗法。另外，作为一名外科医生，我特别期待T-DXd能够拓展到早期治疗中。例如：正在开展的DB-05研究，将T-DXd作为新辅助治疗后有残余病灶患者的强化辅助治疗；我们中心也参加了DB-11研究，该研究中有一组患者单独使用T-DXd作为新辅助治疗方案，这种完全去化疗的方案也是降阶梯治疗的一种趋势，期待能够为我们的临床实践提供更多思路。

 

ADC药物的确改变了我们的治疗格局。对于HER2阳性乳腺癌，以往主要是阻断和抑制HER2通路，发挥ADCC效应。新型ADC药物通过肿瘤细胞表面的跨膜蛋白，将强活性药物运送入细胞内而产生杀伤作用，尤其是发挥旁观者效应，使得周围HER2阴性的肿瘤也可以被抑制。这相对于传统药物来说是一个巨大的跨越和进步。希望随着T-DXd在国内适应症获批，能够尽快进入中国市场，提高治疗的可及性，让更多患者获得这种最佳治疗方案。

 

作为一名肿瘤内科医生，我更关注T-DXd为晚期乳腺癌带来的变革。首先，我们知道曲帕双靶一线治疗的中位PFS在18个月左右，而T-DXd二线治疗的中位PFS超过了28个月，这个数字的提升表明T-DXd可以从根本上逆转HER2耐药的瓶颈问题。其次，在这个药物问世后，我们应如何进行合理的应用？过去我们会强调包括TKI在内的、具有中国特色的二线治疗方案；而T-DXd在国内实现可及，意味着我们的二线治疗方案将与国际标准接轨。希望未来能有更多的数据来指导我们的临床实践。

 

感谢大家分享的真知灼见。我觉得作为医生来说，总是希望手里的武器越多越好。T-DXd这种新型ADC已经在国内上市，我希望能够为每位患者提供标准、规范的治疗，提供科学、安全的全程管理；让每位患者受益于这种新型治疗方案。