ALK和ROS1融合定义了两类不同的肺癌类型，突变率约为3-7%和1-2%，由于两者在胞内段酪氨酸激酶域高度同源，因此，部分针对ALK融合有效的药物，对ROS1同样有效，由此涌现了一批ALK/ROS1双靶点的药物。但是，并非所有可以阻断ALK通路的药物均可以阻断ROS1。近期，国产ALK/ROS1双靶点阻断剂TQ-B3139的I期临床研究数据发表，《肿瘤瞭望》编辑部进行摘要编译并总结可同时阻断这两个靶点的药物。
前言：ALK和ROS1融合定义了两类不同的肺癌类型，突变率约为3-7%和1-2%，由于两者在胞内段酪氨酸激酶域高度同源，因此，部分针对ALK融合有效的药物，对ROS1同样有效，由此涌现了一批ALK/ROS1双靶点的药物。但是，并非所有可以阻断ALK通路的药物均可以阻断ROS1。近期，国产ALK/ROS1双靶点阻断剂TQ-B3139的I期临床研究数据发表，《肿瘤瞭望》编辑部进行摘要编译并总结可同时阻断这两个靶点的药物。
研究背景
2-7%的非小细胞肺癌患者携带ALK基因融合，克唑替尼是第一款获批的靶向治疗药物。但经过中位1年的PFS后，患者可出现疾病进展。第二代或第三代靶向药物包括赛瑞替尼、阿来替尼、布格替尼、恩沙替尼和洛拉替尼，具有更长的PFS时间且可涵盖多种克唑替尼所导致的耐药靶点，其客观缓解率在40%-50%。TQB-3139是一款新型TKI类药物，对于L1196M、C1156Y和L1152R等具有很好的抑制作用。临床前研究显示，TQB-3139对ALK依赖的肺癌患者具有更好的阻断作用。本研究旨在探索TQB-3139治疗ALK或ROS1阳性的晚期非小细胞肺癌患者的药代动力学、安全性及初步疗效。
研究方法
该研究入组年龄≥18周岁，组织病理学确认的晚期或复发性非小细胞肺癌患者，且患者携带ALK、ROS1或MET基因改变，PS评分0~1分，研究的主要终点为评估最大耐受剂量、剂量限制性毒性及确认后续的推荐给药剂量及安全性。在剂量爬坡阶段，患者接受50 mg，口服，每日一次至800 mg，口服，每日两次的剂量，并采用3+3爬坡，每个治疗周期为28天，剂量限制性毒性在首次给药的28天内观察，符合下列标准的不良反应，定义为剂量限制性毒性：4度及以上血液学不良反应；3度及以上非血液学不良反应；3度及以上恶心、呕吐、腹泻。出现客观缓解的剂量进行队列扩展，患者每两周期进行一次疗效评估，在所有至少接受过一剂研究药物治疗的患者中，进行疗效及安全性评估。
研究设计及流程
研究结果
从2017年7月至2019年5月，共计63例患者入组，包括25例剂量爬坡阶段及38例队列扩展阶段的患者。数据分析时，24例患者仍然接受治疗，59例患者携带ALK基因融合的患者中，74.6%的患者既往未接受过TKI类药物治疗。
安全性：
98.4%的患者出现全因任何级别不良反应，93.4%的不良反应考虑与治疗有关；3度及以上全因不良反应发生率为36.5%，其中，25.4%的不良反应考虑与治疗有关。无5级不良反应出现，最常见的治疗相关不良反应包括腹泻(任何级别82.5%；3度以上6.4%)，恶心(82.5%，3.2%)，呕吐(71.4%，3.2%)，12.7%的患者因治疗相关的不良反应需要剂量修改。在剂量爬坡阶段，6例接受600 mg每日两次治疗的患者，出现1例剂量限制性毒性；3例接受800 mg，每日两次治疗的患者，出现1例剂量限制性毒性，800 mg每日两次剂量爬坡结束后，研究者决定不再进行额外的患者招募，因此研究未达到最大耐受剂量，后续推荐给药剂量为600 mg，口服，每日两次。
安全性数据
疗效：
63例ALK阳性的患者中，分别有47例初治和16例经治患者，整体ORR和DCR分别为61.9%和84.1%；对于接受200 mg每日两次及以上治疗的患者，ORR和DCR分别为66.1%和88.1%；初治和经治患者，ORR分别为70.2%和37.5%；接受200 mg，每日两次及以上治疗的初治及经治患者，ORR分别为76.7%和37.5%。
共计36例患者出现PFS事件，中位PFS为19.0个月，初治和经治患者的中位PFS分别为25.2个月和5.4个月。4例携带ROS1阳性的患者，接受200 mg，每日两次及以上治疗的3例患者，客观缓解率为66.7%，1例患者基线有脑转移且接受100 mg，每日一次剂量治疗的患者，疗效评估为PD。23例基线有脑转移且有可测量病灶的患者，颅内ORR为70.0%，颅内中位PFS为15.9个月，26.09%的基线有脑转移的患者出现颅脑病灶进展，21.74%的患者为原发病灶进展。1例既往接受过克唑替尼和恩沙替尼治疗且携带G1202R突变的患者，接受TQB-3139治疗后疗效评估为PR，PFS时间为163天。
患者的疗效数据
研究结论
TQB-3139针对ALK及ROS1阳性的晚期肺细胞肺癌患者具有良好的耐受性，且展示了良好的抗肿瘤活性。
由于ALK/ROS1通路高度同源，如TQB-3139一样，在阻断ALK通路的同时，对ROS1通路同样具有一定的阻断并产生治疗效果，本文将相关药物进行盘点。
克唑替尼：
PROFILE-1014研究率先奠定了克唑替尼在ALK阳性患者中的一线标准治疗地位。在这项纳入343例初治ALK融合阳性的晚期非小细胞肺癌患者的III期临床研究中，两组中位PFS分别为10.9个月和7.0个月，HR=0.45，P＜0.001，两组ORR分别为74%和45%，P＜0.001，1年OS率分别为84%和79%，更新后的数据显示，经过中位46个月随访后，84.2%的化疗组患者疾病进展后接受克唑替尼治疗。克唑替尼组中位OS未达到，化疗组中位OS为47.5个月，4年OS率为56.6%和49.1%，HR=0.76，P=0.0978；对交叉效应校正后，克唑替尼组OS更优，HR=0.346。
PROFILE-1001研究则率先奠定了该药在ROS1阳性患者中的治疗地位。这项单臂临床研究共纳入50例ROS-1重排阳性的晚期非小细胞肺癌患者。ORR为72%，中位响应持续时间为17.6个月，中位PFS为19.2个月，更新后的数据显示，全组患者中位随访时间62.6个月，中位OS为51.4个月。12个月、24个月、36个月和48个月的OS率分别为79%、67%、53%和51%。在亚洲人群中进行的PROFILE-1029及OO-1201研究，则基本重复了克唑替尼在ALK及ROS1融合阳性患者中的数据。
克唑替尼治疗ALK及ROS1融合阳性NSCLC患者的疗效
赛瑞替尼：
ASCEND-4这一全球III期临床研究奠定了赛瑞替尼一线治疗ALK阳性NSCLC患者的地位，该研究中，赛瑞替尼组和化疗组分别入组189例和187例患者，独立评审委员会评估的中位PFS分别为16.6个月和8.1个月，HR=0.55，P＜0.00001。基线无脑转移的患者，两组中位PFS分别为26.3个月和8.3个月，HR=0.48，基线有脑转移的患者，两组中位PFS分别为10.7个月和6.7个月，HR=0.70。
而在ROS1融合阳性的患者，来自韩国的一项单臂临床研究提供了一定的用药数据。这一单臂临床研究共纳入32例患者，2例患者曾接受克唑替尼治疗。全组患者ORR和DCR分别为62%和81%，未接受过克唑替尼治疗的患者，ORR和DCR分别为67%和87%，全组患者中位PFS为9.3个月，未接受过克唑替尼治疗的患者，中位PFS为19.3个月，中位DOR为21.0个月，全组中位OS为24个月。
赛瑞替尼治疗ALK及ROS1融合阳性NSCLC患者的疗效
洛拉替尼：
CROWN研究奠定了洛拉替尼一线治疗ALK阳性NSCLC患者的地位，也是目前唯一一款获得批准的第三代靶向治疗药物，研究首次分析的数据发表于《新英格兰医学杂志》，两组中位PFS分别为9.3个月和未达到，12个月PFS率分别为78%和39%，HR=0.28，ORR分别为76%和58%，洛拉替尼可以降低12个月累计颅脑进展风险(有脑转移：7%vs72%，无脑转移1%vs 18%)。
随后，该研究随访3年后的更新数据发表于《柳叶刀呼吸病学》杂志。在超过3年的随访后，中位PFS分别为未达到和9.3个月，HR=0.27，2年PFS率分别为68%和22%，3年PFS率分别为64%和19%。而在一项1-2期临床研究中，洛拉替尼在ROS1阳性的NSCLC患者中也展示了较好的疗效。在这项多中心、开放标签、单臂、1-2期临床研究中，69例ROS1阳性的患者入组，初治及仅接受克唑替尼治疗的患者，ORR分别为62%和35%，颅内ORR分别为64%和50%，中位PFS分别为21.0个月和8.5个月。因此，无论对于初治还是克唑替尼经治的患者，洛拉替尼均展示了较好的治疗效果。
洛拉替尼治疗ALK及ROS1融合阳性NSCLC患者的疗效
恩曲替尼：
其覆盖的靶点除了ALK及ROS1外，还包括NTRK融合等。在一项单臂临床研究中，恩曲替尼治疗ROS1重排阳性的患者，ORR和DCR分别为78%和80%，中位PFS达到19.0个月，即使基线有脑转的患者，其颅内PFS达到13.6个月，恩曲替尼也已经于近期获批了ROS1阳性的NSCLC患者的适应症。目前，尚无该药治疗ALK融合患者的高级别数据公布。
小结
但是，需要注意的是，虽然两个靶点之间具有高度的同源性，且很多针对ALK融合这一靶点的药物对ROS1融合有效，但是，这一规律并不总是适用。例如恩沙替尼、阿来替尼等，虽然针对ALK融合具有非常好的疗效，但是，针对ROS1融合的患者，抗肿瘤活性十分有限。
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