编者按：近日，中国国家药品监督管理局(NMPA)批准德曲妥珠单抗(Trastuzumab Deruxtecan/T-DXd/DS-8201a，商品名：Enhertu/优赫得®)，用于治疗既往接受过一种或一种以上抗HER2药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者。万众瞩目的新型抗体偶联药物（ADC）T-DXd终于在国内实现可及，将为更多HER2阳性乳腺癌患者带来治疗希望。中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）王晓稼教授在接受《肿瘤瞭望》的采访表示，T-DXd是当前新型ADC中最优秀的代表，其在国内上市可及将使更多患者获得延长生存、改善生活质量的机会。

 

王晓稼教授：我们知道T-DXd是一种新型的抗体偶联药物（ADC），使我们真正看到了能够将“精准靶向性”和“高效毒性”相结合的抗肿瘤效果。ADC主要由单克隆抗体、连接子和载荷构成，这类药物的研发技术要求很高，从靶点的选择、抗体的人源化制备，到连接子的可裂解性以及载荷毒素药物的选择。T-DXd应该是当前最为成功的新型ADC，药物抗体比（DAR）高达8，连接子可裂解，释放载药具有膜穿透性，从而发挥抗肿瘤“旁观者效应”，这些药物特征也是目前药企竞相研发和模仿的。因此，DESTINY-Breast01研究即使在治疗非常后线（既往中位治疗线数达6）的情况下，仍能获得令人惊艳的疗效。

 

王晓稼教授：因为DESTINY-Breast01研究结果非常出色，ORR和PFS都非常可观，而T-DXd三线治疗的DESTINY-Breast02研究中，PFS和OS也有显著改善。在后线、三线治疗效果这么好的情况下，二线治疗获得阳性结果是理所当然的。所以我们可以看到在DESTINY-Breast03研究中，T-DXd相较于T-DM1的PFS延长了4倍，疾病进展或死亡风险降低67%（28.8 vs 6.8个月；HR 0.33；95%CI：0.26~0.43，P＜0.0001）；死亡风险则显著降低36%（NE vs NE；HR=0.64；95%CI：0.47~0.87；P=0.0037）；ORR翻了一倍多（78.5%vs 35%）。应该说，这样的疗效在二线治疗中是几乎没有的，充分体现了T-DXd应该成为新的二线治疗标准。正如前面所述，作为新一代的ADC药物，T-DXd在连接子的设计、分子毒素的选择等方面都有优势，特别是DAR达到了8:1的比例。这些研究也验证了T-DXd的有效性和安全性。

 

 

王晓稼教授：ADC药物是利用了单克隆抗体对肿瘤分子的靶向性，将小分子毒素精准递送至肿瘤细胞，既能够抑制分子通路，又能够增加肿瘤局部的化疗药物浓度。当然，ADC本身也存在一定的毒性作用，比如骨髓抑制、肝酶升高等，这些全身的毒性作用相较于化疗而言明显更小。我们在DESTINY-Breast03研究中也看到了T-DXd长期治疗的安全性和耐受性良好，能够改善或维持患者的生活质量。

 

 

有一些特征性的毒副反应值得关注，例如间质性肺病（ILD）/非感染性肺炎。DESTINY-Breast01研究中有4例患者因ILD/非感染性肺炎死亡而引起大家关注，但该研究入组患者大多比较靠后线，T-DXd组的既往中位治疗达到了6线，这类患者本身的脏器储备功能就很差，合并症很多，所以出现ILD/非感染性肺炎后可能导致比较严重的后果。在后期的临床试验中，由于管理上的改进，包括更加科学的筛查评估或预处理，T-DXd治疗的ILD/非感染性肺炎事件整体上是可控的。例如DESTINY-Breast03研究中，没有发生3级以上的ILD/肺感染性肺炎事件。这表明T-DXd的安全性是良好的，即使ILD/非感染性肺炎也是一些相对的小概率事件，通过我们积极的管理是可以控制的。

 

 

王晓稼教授：首先，T-DXd的上市标志着我们国家监管部门对其晚期治疗价值的认可，能够让更多患者对此类创新疗法实现可及。这类创新药物在欧美国家最初上市的价格往往还比较高，不少患者难以承受。在我们国家上市后，价格可能会逐步回归到患者可及的水平，此外通过一些相关措施也能够让更多患者有机会用上新型药物。尽管刚上市的价格会偏高，但仍有不少患者会选择这种治疗效果这么好的药物，改变其不良结局。同时，也能够让患者尽量在治疗初期就能达到非常好的效果，实现生存延长和生活质量改善，这也将大大提高临床医生和患者治疗HER2阳性乳腺癌的信心。

 

《肿瘤瞭望》：展望未来，DESTINY-Breast09研究将在一线治疗中挑战现有的治疗标准。您对T-DXd进一步改变HER2阳性晚期乳腺癌治疗格局有何期待？

 

王晓稼教授：正如前面所介绍的，T-DXd从后线到二线治疗的效果非常出色，走到晚期一线治疗应该是理所当然的事情。在国际3期DESTINY-Breast09研究中，T-DXd将直接挑战当前的一项治疗标准“妥妥双靶”（T-DXd单药vs T-DXd＋帕妥珠单抗vs THP），应该说这项研究也会获得比较好的结果，因为从既往DESTINY-Breast系列研究的数据来看，基本上都是阳性结果。我们期待DESTINY-Breast09研究的阳性结果能够进一步改变我们目前的临床实践。