近年来，靶向于前列腺特异性膜抗原（PSMA）的分子显像技术或放射性配体疗法，已经广泛应用于前列腺癌的诊断和治疗，开启了新的精准治疗模式；而抗体偶联药物（ADC）则为尿路上皮癌提供了有效的后线治疗选择。
近年来，靶向于前列腺特异性膜抗原（PSMA）的分子显像技术或放射性配体疗法，已经广泛应用于前列腺癌的诊断和治疗，开启了新的精准治疗模式；而抗体偶联药物（ADC）则为尿路上皮癌提供了有效的后线治疗选择。肾癌分子显像技术的临床应用尚处于空白。在近日举行的2023年ASCO-GU大会上报道的3期ZIRCON研究，将靶向于CAIX的放射性核素偶联物（RDC）89Zr-DFO-girentuximab作为PET/CT显像剂，用于诊断透明细胞肾癌（ccRCC）具有良好的特异性和敏感性。
传统的解剖成像技术对良恶性肾肿瘤的鉴别并不稳定，例如，CT诊断透明细胞肾癌（ccRCC）的特异性仅为50%，阳性预测值（PPV）仅为79%。临床上，肾肿块穿刺活检的应用并不多（~15%），而且仍有20%的疾病无法诊断。尤其是对于体积较小的肿瘤（如cT1a），良恶性鉴别困难且难以穿刺，临床上此类小体积肿瘤切除术后病理显示有20%~30%为良性疾病。因此，亟需开发更加准确的肾癌诊断技术。
什么是CAIX和89Zr-DFO-girentuximab
碳酸酐酶IX（CAIX）是一种由低氧诱导而表达于细胞表面的跨膜蛋白；而在ccRCC中，有高达90%的肿瘤细胞存在低氧或VHL缺失，从而使CAIX表达上调，进而导致胞外PH的酸化、细胞黏附性缺失，促进肿瘤细胞的转移。
89Zr-DFO-girentuximab（TLX250-CDx）是一种抗体偶联药物（ADC），也是一种放射性抗体偶联物（RDC）。其中，girentuximab是靶向于CAIX的特异性抗体，89Zr则是具有放射性标记的载荷，二者由DFO偶联而成。既往研究显示，89Zr-DFO-girentuximab可靶向标记于CAIX阳性肿瘤（SPECT和PET），呈现出稳定的成像特征，并确定了37MBq（1 mCi）/10mg的89Zr-DFO-girentuximab用于PET/CT成像（注射用药后4-7天）是安全的。这项3期ZIRCON研究旨在进一步扩大样本，评价该RDC用于ccRCC的诊断效能和安全性。
3期ZIRCON研究
ZIRCON是一项全球多中心、开放标签的临床试验，入组cT1（≤7cm）、拟行肾部分切除术的肾肿瘤患者，在术前7天内（D0）接受89Zr-DFO-girentuximab注射用药，5±2天后进行PET/CT检查，在89Zr-DFO-girentuximab给药后90天内，根据中心组织病理回顾而接受肾部分切除或根治性肾切除。主要终点是整体人群中89Zr-DFO-girentuximab PET/CT诊断的敏感性和特异性（3次独立阅片）；次要终点是cT1a（≤4cm）亚组患者的敏感性和特异性。
该研究从欧洲、澳大利亚、北美的36个中心入组了332例患者，共有300例患者纳入安全性分析，284例患者可用于诊断效能的分析。患者基线特征如下图，中位肿瘤大小为3.7cm，分别有62%、38%的肿瘤分期为cT1a、cT1b；其中有39例（13.5%）的肿瘤≤2cm。共有193例（67%）患者的肿瘤经手术病例确认为ccRCC。
研究结果显示达到了主要终点，在284例全分析人群中，89Zr-DFO-girentuximab诊断ccRCC的敏感性为85.5%（95%CI：79.8%~90%），特异性为87%（78.8%~92.3%），达到了预设的显著性界限（敏感性和特异性的95%CI下限分别为＞70%和＞68%）；阳性预测值（PPV）和阴性预测值（NPV）分别为93%和75%；准确性为86%。
关键次要终点方面，在179例cT1a患者中，89Zr-DFO-girentuximab诊断ccRCC的敏感性为85.5%（77%~91.2%），特异性为89.5%（78.6%~95.2%）；PPV和NPV分别为93.4%和78%；准确性为87%。
在安全性方面，与89Zr-DFO-girentuximab相关的不良事件（AEs）较为少见，且大多数为轻度AEs，仅有18例（6%）患者发生≥3级的治疗期间不良事件（TEAEs）。不良事件谱与肾切除术后并发症一致，没有预期外的安全信号。
个案分享
这是一例72岁老年男性，MRI显示为3.5cm（cT1a）左肾内生型囊性占位，这种囊性占位在体积较小时很难通过CT或MRI进行鉴别诊断，也难以通过穿刺活检明确诊断。89Zr-DFO-girentuximab PET显示为阳性病灶，即有可能为ccRCC。患者在接受根治性肾切除术后，病例确认为ccRCC，免疫组化（IHC）显示为低/局灶CAIX表达。
这是一例57岁男性，MRI显示为右肾1cm占位，这种体积极小的肿瘤也难以鉴别良恶性，患者应该接受主动监测还是手术治疗？89Zr-DFO-girentuximab PET同样显示为阳性病灶，ccRCC可能性大，患者接受肾部分切除术，术后病理确诊为ccRCC。
总结
该研究结果表明，89Zr-DFO-girentuximab这种放射性核素偶联物用于ccRCC诊断，具有较高的特异性和敏感性，达到了研究的预设终点，而且对于cT1a等体积较小的肿瘤仍能保持良好的特异性和敏感性；该显像剂的安全性良好，≥3级TEAE仅为6%。这种诊断效能高、耐受性良好的分子显像技术值得应用于临床，或将开启肾癌精准治疗的新时代。
参考资料：
Brian M.Shuch，et al.Results from phase 3 study of 89Zr-DFO-girentuximab for PET/CT imaging of clear cell renal cell carcinoma(ZIRCON).J Clin Oncol 41，2023(suppl 6;abstr LBA602).https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/216521
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