梁媛，马锐丨辽宁省肿瘤医院胸内二科

 

肺癌免疫治疗的探索之路一向充满未知和挑战，而关于免疫治疗的“stop or go”就是一个永远没有“红绿灯”的路口，如何选择是我们每天都要面临的难题。晚期肺癌免疫一线治疗2年是否为最佳时长？已经完成2年免疫治疗且病情稳定已在赠药中的患者，下一步是停药观察还是继续免疫治疗？完全缓解(CR)/部分缓解(PR)的患者可以提前停药吗？...由于缺乏权威研究评估风险-获益间的直接证据，每一次选择都会影响患者整体预后的走向，目前我们仍在探索真相的路上。

 

CheckMate153[1]是第一项验证免疫治疗stop or go的随机临床研究，252例既往经治的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者接受1年纳武利尤单抗（Nivolumab）治疗后随机分为两组：继续纳武利尤单抗治疗组(A组)以及观察组(B组)，分别入组127例和125例患者，组成ITT分析人群；两组中分别有38例和40例患者疾病进展后，因研究者认为患者可继续从纳武利尤单抗治疗中获益，从而继续接受免疫治疗。因此最终分别有89例和85例患者在随机化时未出现疾病进展，组成无进展生存（PFS）分析人群。研究的主要终点为安全性，次要研究终点为PFS和总生存（OS）。

 

在PFS分析人群中，A组和B组的中位PFS分别为24.7个月和9.4个月（HR=0.56）。亚组分析显示，最佳疗效评估为CR/PR的患者继续接受免疫治疗相较观察组有更好的PFS[31个月vs10.6个月（HR=0.46）]；而最佳疗效为疾病稳定（SD）的患者，继续接受治疗和观察组的中位PFS无差异[11.8个月vs 9.4个月（HR=1.01）]。

 

在ITT人群中，继续纳武利尤单抗治疗和观察组的中位OS分别为未达到和28.8个月，差异有统计学意义（HR=0.62）；在PFS分析人群中，CR/PR患者继续接受纳武利尤单抗治疗具有更好的OS获益[NR vs 33.5个月（HR=0.50）]，同样SD患者继续接受纳武利尤单抗治疗也并未给患者带来额外的生存获益[32.2个月vs 26.6个月（HR=0.88）]。

 

CheckMate153研究表明使用纳武利尤单抗评效CR/PR的患者持续治疗比治疗1年停药效果更好，所以，免疫治疗一旦起效，不建议随意停药，依据目前指南推荐建议2年；而对于免疫治疗后评效SD的患者，延长免疫治疗时间的生存获益有限；对于免疫治疗初始就疾病进展（PD）的患者，进展以后似乎没有必要继续用药了。

 

图1 CheckMate153 ITT人群:左为PFS结果，右为OS结果

 

2020年JCO公布了KEYNOTE-010研究[2]中位随访42.6个月的更新结果，并公布了完成2年/35疗程帕博利珠单抗治疗后再次使用该药的数据，进一步夯实了免疫治疗2年疗程的疗效。该研究690例患者中79例完成了2年的帕博利珠单抗治疗，完成2年治疗的患者12个月OS率和PFS率分别为98.7%（95%CI:91.1%-99.8%）和72.5%（95%CI:59.9%-81.8%），24个月OS率和PFS率分别是86.3%（95%CI:72.7%-93.4%）和57.7%（95%CI:41.2%-71.0%），中位OS和PFS未达到。其中14例患者在帕博利珠单抗治疗进展后第二次接受其治疗：6例（43%）再次获得部分缓解，5例（36%）保持病情稳定。

 

KEYNOTE-024研究[3]经过5年长期随访也展现了帕博利珠单抗在一线治疗中更持久的临床获益。39例（25.8%，39/151）患者完成了2年35周期的治疗，其客观缓解率（ORR）高达82.1%[32/39，4例CR，28例PR]，3年OS率高达81.4%。12例患者因疾病进展再次接受帕博利珠单抗治疗，ORR为33.3%（4/12），SD为50.0%（6/12），疾病控制率（DCR）为83.3%。

 

图2 KEYNOTE-010及KEYNOTE-024研究第二程免疫治疗疗效

 

KEYNOTE-042研究[4]中102例患者完成了35个周期(2年)的免疫治疗。84.3%(86/102)最佳治疗反应为CR(n=2)或PR(n=84)，中位缓解持续时间（DOR）为38.7个月(4.4-56.0)。26例患者接受了第二阶段帕博利珠单抗治疗，治疗开始后的ORR为15.4%(均为PR)，中位PFS为11.3个月，疾病控制率(CR+PR+SD)为76.9%。

 

截至目前，并没有临床研究证明免疫治疗持续的时间越长越好，因为"毒性"也是影响免疫治疗持续时长的一个关键依据。尽管大多数不良事件发生在开始免疫治疗的前6~9个月，但一小部分患者会在后期出现难以控制的毒性。当给予持续免疫治疗的获益程度无法量化时，即使是对一小部分患者有中度风险，持续免疫治疗也是不合理的。综上所述，根据风险-获益特征找到治疗时长的平衡点至关重要，现有研究表明免疫治疗2年可能是合理的，且停药后复发进展，再次使用免疫治疗效果仍然不错。不过这是基于事后分析，目前已有针对免疫治疗stop or go的前瞻性研究正在进行中，我们期待未来给我们更多的线索去探索真相。

 

事实上，我们也在质疑"是否所有方案的免疫治疗都需要长达两年"。

 

首先，对于不同的免疫治疗药物或治疗策略所需的治疗时长可能不同。对于上述研究中提到的PD-1抑制剂单药治疗，两年可能是合适的；但对于免疫联合治疗策略或其他免疫治疗新药物如CTLA4单抗、TIGIT单抗、LAG3单抗、双特异性抗体等等，通过更多不同的途径激活免疫系统，免疫治疗持续时间也许不需要持续更长。

 

另外，在疾病的不同阶段，比如在术后辅助治疗阶段以及局晚期患者的巩固治疗阶段，目前推荐1年的免疫治疗。晚期一线目前指南推荐2年，而在二线以及后线应用免疫治疗建议应用至疾病进展。

 

另外，不同的疗效转归的患者可能需要的免疫治疗时长也不尽相同。如上述研究中提到的CR/PR患者应尽量不要过早停用，而对于SD患者1年以后继续治疗似乎不能带来更多的生存获益。而对于免疫治疗的非典型反应，例如分离反应（DR），我们在临床实践甚至临床研究中经常将其误认为PD的患者，免疫治疗的持续应用结合局部治疗依然会带来更好的临床获益。

 

除此之外，未来MRD的介入也许会更加精准的为每一位患者解决免疫治疗stop or go的世纪难题。

 

解最难的题，品最烈的酒。没有一路披荆斩棘，何来一路繁花似锦。向着太阳，必然收获阳光。

 

参考文献

 

[1]WaterhouseDM，GaronEB，ChandlerJ，et al.Continuous Versus 1-Year Fixed-Duration Nivolumab in Previously Treated Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer:CheckMate 153[J].JCO，2020，38(33):3863-3874.

 

[2]Herbst RS，Garon EB，Kim DW，et al.Long-Term Outcomes and Retreatment Among Patients With Previously Treated，Programmed Death-Ligand 1?Positive，Advanced Non?Small-Cell Lung Cancer in the

 

KEYNOTE-010 Study[J].JCO，2020，38(14):1580-1591.

 

[3]ReckM，Rodriguez-AbreuD，RobinsonAG，et al.Five-Year Outcomes With Pembrolizumab Versus Chemotherapy for Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer With PD-L1 Tumor Proportion Score≥50%[J].JCO，2021，39(21):2339-2350.

 

[4]Gilberto de Castro Jr，Iveta Kudaba，Yi-Long Wu，et al.Five-Year Outcomes With Pembrolizumab Versus Chemotherapy as First-Line Therapy in Patients With Non–Small-Cell Lung Cancer and Programmed Death Ligand-1 Tumor Proportion Score≥1%in the KEYNOTE-042 Study.