在mHSPC领域，新型内分泌治疗（NHT）的三药联合方案继续成为今年大会的焦点之一。

 

去年ASCO-GU和NEJM同步报道3期ARASENS研究的第一次中期分析结果，相较于ADT＋多西他赛，达罗他胺＋ADT＋多西他赛可显著降低mHSPC患者32.5%的死亡风险（HR 0.68，P＜0.0001）。本次ASCO-GU大会报道了根据肿瘤负荷（根据CHAARTED标准，高瘤荷定义为：内脏转移和/或≥4个骨转移，其中≥1个超出脊柱/骨盆）和疾病风险（根据LATITUDE标准，高危定义为存在≥2个危险因素：Gleason评分≥8，≥3个骨转移，存在可测量的内脏转移）的亚组分析：无论是新诊断（HR 0.71）还是复发疾病（HR 0.61），高瘤荷（HR 0.69）还是低瘤荷（HR 0.68），高危（HR 0.71）还是低危（0.62）疾病的患者，OS获益程度一致。

 

 

3期PEACE-1研究是另一项备受关注的NHT三药联合临床试验。既往已经报道，在标准疗法（SOC，ADT±多西他赛）基础上联合阿比特龙可显著改善OS（HR 0.82；P=0.03），但主要获益人群为高瘤荷患者（OS HR=0.72，P=0.019），而低瘤荷（OS HR=0.83，P=0.66）患者获益不显著。此次ASCO-GU进一步报道了根据年龄分层的事后分析：相较于年轻患者（＜70岁），老年患者（≥70岁）的高血压（56.5%vs 38.2%）、糖尿病（15.5%vs 11%）患病率更高，更早发生停药（30 vs 41.4个月）；总体上，老年患者的rPFS（HR分别为0.65和0.49）、OS（HR分别为0.80和0.71）获益程度均不如年轻患者高；老年患者的严重不良事件（3-5级）发生率稍高于年轻患者（69%vs 61%）。

 

 

在mCRPC领域，PARPi单药或联合NHT一线治疗报道了多项3期临床研究的结果。此外，PARPi、免疫治疗、核素治疗在mCRPC后线治疗领域也有不少新进展。

 

 

在一线治疗方面，最大的亮点莫过于全体大会上报告了3期PROpel研究的OS结果。该研究将PARP抑制剂在mCRPC一线治疗的应用扩大至HRR以外的全人群。去年ASGO-GU报道达到了主要终点，相较于单独阿比特龙（Abi），阿比特龙＋奥拉帕利（Abi＋ola）可显著延长患者rPFS（24.8 vs 16.6个月；HR=0.66，P＜0.001）。此次更新的OS结果显示：ITT人群的OS成熟度为47.9%，Abi＋ola组和Abi组的OS分别为42.1个月和34.7个月（HR 0.81，95%CI：0.67~1.00，P=0.0544），尚未达到统计学显著性差异（P值双侧显著性阈值为0.0377）；亚组分析显示，HRRm（HR 0.66）和BRCAm（HR 0.29）患者的获益程度更明显，而非HRRm（HR 0.89）以及非BRCAm（HR 0.91）患者的获益程度更小。

 

 

3期TALAPRO-2研究入组了805例未经HRR选择的mCRPC患者，随机接受talazoparib或安慰剂联合恩扎卢胺（TALA±ENZA）一线治疗。主要终点是BICR根据RECIST 1.1和PCWG3评估的影像学无进展生存期（rPFS）。研究结果显示：相较于安慰剂组，TALA组的rPFS有显著改善（NR vs 21.9个月；HR 0.69，95%CI：0.51~0.78，P＜0.001）。HRR+（HR 0.46，P＜0.001）、HRR-/未知（HR 0.70，P=0.004）以及HRR-（HR 0.66，P=0.009）均有显著获益。OS尚未成熟（成熟度为31%），已显示TALA组的获益趋势（HR 0.89；95%CI：0.69~1.14；P=0.35）。此外，PSA-PFS（HR 0.72，P=0.002）、至毒性化疗时间（TCC：HR 0.49，P＜0.001）、二次进展时间（PFS2：HR 0.77，P=0.04）、ORR（61.7%vs 43.9%，P=0.005）等其他次要终点均有显著获益。TALA组和安慰剂组的3-4级TEAEs发生率分别为71.9%和40.6%，TALA组最常见的≥3级TEAEs是贫血（46.5%）、中性粒细胞减少（18.4%）、血小板减少（7.3%）。全球健康状况/生活质量（GHS/QoL）的中位至恶化时间也显示TALA组有显著延长（HR 0.78，P=0.04）。

 

 

Niraparib一线治疗的3期MAGNITUDE研究，既往已经报道可显著改善HRR+和BRCA突变患者的rPFS，本次ASCO-GU大会也报道了该研究的第二次中期分析结果：在所有HRR+患者（16.7 vs 13.7个月；HR 0.76，P=0.0280）和BRCA突变患者（19.5 vs 10.9个月；HR 0.55，P=0.0007）中，rPFS仍然有改善；主要分层分析中的OS没有显著获益（HRR+和BRCA突变患者的HR分别为1.01和0.88），但在多变量分析中的OS有获益趋势（HR分别为0.82和0.68）；此外，HRR+和BRCA突变患者的至症状进展时间（TSP）、至毒性化疗时间（TCC）均有显著改善。

 

 

 

在PARPi治疗中，3期TRITON3研究入组患者为接受过二代AR抑制剂而发生进展的患者，随机（2:1）接受Rucaparib（600mg BID）或医生选择的治疗（多西他赛[DTX]，阿比特龙或恩扎卢胺[ABI/ENZ]）。此次更新的结果显示：Rucaparib相较于医生选择方案，可显著改善rPFS（10.2 vs 6.4个月，HR 0.61，P=0.0003），但OS没有显著改善（23.6 vs 20.9个月，HR 0.94，P=0.6702）；Rucaparib与DTX、ABI/ENZ相比较的rPFS和OS获益情况也相似；在BRCA突变人群中，Rucaparib组有OS获益趋势（相较于医生选择方案、DTX、ABI/ENZ的HR分别为0.81、0.75和0.81）。

 

 

在免疫治疗中，3期KEYNOTE-921研究入组了1030例接受过NHT治疗进展的mCRPC患者，随机（1:1）帕博利珠单抗或安慰剂＋多西他赛，既往报道未达到rPFS和OS双主要终点。这次ASCO-GU大会报道了该研究的最终分析结果显示：rPFS（8.6 vs 8.3个月；HR 0.85，P=0.0335）和OS（19.6 vs 19.0个月；HR 0.92，P=0.1677）依然没有显著获益。两组的任何级别TRAEs（94.6%vs 94.9%）和≥3级TRAEs（43.2%vs 36.6%）相似。本次大会还报道了一项2a期研究，入组了32例具有小细胞神经内分泌（SCNC）特征的mCRPC患者，在帕博利珠单抗基础上联合口服先天免疫激活剂BXCL701，表现出良好的治疗耐受性（主要AE为低血压、发热、疲劳）和积极的抗肿瘤活性，在25例可评估患者中有5例达到PR（4例确认，1例未确认），ORR为20%。

 

 

 

PSMA可广泛表达于前列腺癌细胞，目前已经有限了大量靶向于PSMA的核素疗法。J591是一种被镥-177（¹⁷⁷Lu，β射线）或铟-111（¹¹¹In，γ射线）标记的抗PSMA抗体。在本次ASCO-GU大会的一项口头报告研究中，入组了55例具有高危因素的非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC），患者PSA DT＜8个月和/或PSA＞20ng/mL以及血清睾酮＜50 ng/mL，且CT/MRI无转移性疾病证据。患者在接受4周的酮康唑（keto）、氢化可的松（HC）导入治疗后，随机（2:1）接受¹⁷⁷Lu-J519或¹¹¹In-J591治疗直至毒性不耐受或发生转移。主要终点是18个月无转移生存期（MFS）。

 

研究结果显示：¹⁷⁷Lu-J519组和¹¹¹In-J591组的18个月MFS率分别为50%和76%（P=0.066）；中位无生化进展生存期（bPFS）分别为18.67个月和8.87个月；PP人群的两组中位MFS分别为23.8个月和20.8个月。¹⁷⁷Lu-J519组和¹¹¹In-J591组的PSA50比例分别为82%和71%，PSA90比例分别为50%和35%。两组常见的≥3级血液学AEs为中性粒细胞减少（57%vs 11%）、血小板减少（77%vs 11%），常见的≥3级非血液学AEs为腹痛（0 vs 11%）、ALT升高（3.3%vs 22%）、腹泻（0 vs 22%）。

 

 

 

对于前列腺根治性切除（RP）术后有高危因素或生化复发的患者，6个月的GnRH激动剂联合挽救性放疗（SBT）是治疗标准，FORMULA-509研究旨在确定在此基础上联合NHT能否进一步改善患者预后。该研究入组了345例RP术后PSA≥0.1 ng/ml，且有一个或多个高危因素（Gleason 8-10，PSA＞0.5，pT3/T4，pN1或影像学N1，PSA倍增时间＜10个月，切缘阴性，PSA持续不降，局部/区域病变较大，Decipher高危），随机（1:1）接受SBT＋GnRHa＋比卡鲁胺或SBT＋GnRHa＋NHT（阿比特龙或阿帕鲁胺），主要终点是PSA无进展生存期（PSA-PFS）。研究结果显示：尽管总体上NHT并不能显著改善PFS（HR 0.71；90%CI：0.49~1.03；P=0.06）和MFS（HR 0.57；90%CI：0.33~1.01；P=0.05），但在PSA＞0.5的患者中，PFS（HR 0.50，90%CI：0.30~0.86，P=0.03）和MFS（HR 0.32，90%CI：0.15~0.72，P=0.01）有显著获益。

 

 

结合去年ESMO报道的RADICALS-HD研究来看，对于此类高危患者，24个月的ADT治疗获益优于6个月ADT，单独ADT仍应推荐长疗程。虽然在FORMULA-509研究总体上为阴性结果，但6个月ADT联合NHT总体人群有获益趋势，尤其是PSA＞0.5的亚组患者达到显著的PFS和MFS获益，这部分患者在挽救放疗后采用6个月ADT＋NHT“短程强化”的内分泌治疗方案是可行的。

 

 

对于局限性高危前列腺癌患者，在近距离放疗和外放疗（EBRT）基础上，将ADT由6个月延长至30个月，能否进一步改善患者预后？一项来自日本的3期TRIP研究，纳入了332例T2c-3a、PSA＞20 ng/ml或Gleason评分＞7的患者，在放疗基础上随机（1:1）接受短程（6个月）或长程（30个月）ADT。主要终点是无生化进展生存（bPFS）。研究结果显示：短程和长程ADT患者的9年累积生化进展率无显著差异（10.4%vs 9.5%，P=0.647），总生存、临床进展、远处转移、疾病特异性死亡等其他次要终点也没有显著差异，表明延长ADT治疗并未能改善患者预后。

 

 

局限性前列腺癌患者的局部治疗包括放疗或手术治疗，尚缺乏头对头比较二者的研究证据。PACE研究是一项3期开放标签、多队列、随机对照试验。在PACE-A队列中，可手术切除的LPCa（T1-T2、Gleason≤3+4、PSA≤20ng/mL）患者被随机（1:1）分配至SBRT组（36.25Gy/5次）或手术组（腹腔镜或机器人辅助根治），所有患者均不进行ADT。主要终点是根据扩展性前列腺癌复合指数量表（EPIC-26）评估的患者报告结局（PROs）（2年时的尿失禁和肠道症状）。研究共入组123例患者，中位年龄66岁，中位PSA为8ng/ml，52%的肿瘤≥T2b，79%为Gleason 3+4，93%为白人患者。SBRT组和手术组分别有58/63例和48/60例接受治疗。中位随访50个月，SBRT组的尿失禁（尿垫使用）率显著低于手术组，分别为4.5%（2/43）和46.9%（15/32）（P＜0.001）；但SBRT组的肠道症状得分相较于手术组更差（88.4 vs 97.3，P＜0.001）；SBRT组报告的中/重度肠道症状比例也显著更高（15.6%vs 0%；P=0.04）；此外，SBRT组的性功能得分更高（58.0 vs 29.3，P＜0.001）；两组患者的排尿症状得分相似（85.5 vs 80.5，P=0.29）。在2年时，两组观察到的≥2级泌尿生殖不良事件（常见不良反应事件评价标准，CTCAE）没有显著差异（9.3%vs 9.5%，P=0.97），两组均没有发生≥2级的胃肠道不良事件。该研究表明，SBRT相较于手术具有更好的尿控和性功能，但胃肠道症状更差。

 

 

 

参考资料：

 

Efficacy and safety of darolutamide(DARO)in combination with androgen-deprivation therapy(ADT)and docetaxel(DOC)by disease volume and disease risk in the phase 3 ARASENS study.（摘要号：15）

 

https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/217337

 

Efficacy and safety of abiraterone acetate plus prednisone and androgen deprivation therapy+/-docetaxel in older patients(≥70 years)，with de novo metastatic-castration sensitive prostate cancer，compared to younger patients(<70 years):The PEACE-1 trial.（摘要号：20）

 

https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/216889

 

Final overall survival(OS)in PROpel:abiraterone(abi)and olaparib(ola)versus abiraterone and placebo(pbo)as first-line(1L)therapy for metastatic castration-resistant prostate cancer(mCRPC).（摘要号：LBA16）

 

https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/217650

 

TALAPRO-2:Phase 3 study of talazoparib(TALA)+enzalutamide(ENZA)versus placebo(PBO)+ENZA as first-line(1L)treatment in patients(pts)with metastatic castration-resistant prostate cancer(mCRPC)（摘要号：LBA17）

 

https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/216877

 

Rucaparib for metastatic castration-resistant prostate cancer(mCRPC):TRITON3 interim overall survival and efficacy of rucaparib vs docetaxel or second-generation androgen pathway inhibitor therapy.（摘要号：303）

 

https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/216883

 

Niraparib(NIRA)with abiraterone acetate and prednisone(AAP)in patients(pts)with metastatic castration-resistant prostate cancer(mCRPC)and homologous recombination repair(HRR)gene alterations:Second interim analysis(IA2)of MAGNITUDE.（摘要号：170）

 

https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/217051

 

Pembrolizumab plus docetaxel for patients with metastatic castration-resistant prostate cancer(mCRPC):Randomized，double-blind，phase 3 KEYNOTE-921 study.（摘要号：19）

 

https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/216884

 

First-in-class oral innate immune activator BXCL701 combined with pembrolizumab in patients with metastatic，castration-resistant prostate cancer(mCRPC)of small cell neuroendocrine(SCNC)phenotype:Phase 2a final results.（摘要号：176）

 

https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/217076

 

Randomized，double-blinded phase II study of ketoconazole(keto)，hydrocortisone(HC)，and anti-PSMA antibody J591 labeled with 177Lu or 111In in patients(pts)with high-risk non-metastatic(met)castration-resistant prostate cancer(M0 CRPC).（摘要号：LBA21）

 

https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/216890

 

FORMULA-509:A multicenter randomized trial of post-operative salvage radiotherapy(SRT)and 6 months of GnRH agonist with or without abiraterone acetate/prednisone(AAP)and apalutamide(Apa)post-radical prostatectomy(RP).（摘要号：33）

 

https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/217586

 

Results of a multicenter，randomized，phase 3 trial of trimodality therapy with I-125 brachytherapy，external beam radiation therapy，and long-versus short-term androgen deprivation therapy for localized high-risk prostate cancer(TRIP/TRIGU0907).（摘要号：305）

 

https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/217321

 

PACE-A:An international phase 3 randomised controlled trial(RCT)comparing stereotactic body radiotherapy(SBRT)to surgery for localised prostate cancer(LPCa)—Primary endpoint analysis（摘要号：298）

 

https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/217340