编者按：2022年注定是载入史册的一年，在新冠大流行的背景下，我们一边抗疫、一边抗癌，努力为广大乳腺癌患者提供医疗服务。我们持续关注国内外乳腺癌前沿进展，推进我国乳腺癌规范化诊疗水平提升。2022年激素受体阳性（HR+）乳腺癌治疗领域出现了许多重磅研究结果，《肿瘤瞭望》特邀中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士对2022年HR+乳腺癌的一线治疗、二线治疗以及早期辅助治疗领域的进展进行回顾。

 

 

目前晚期乳腺癌一线治疗对内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂的研究最为丰富。国外有三种CDK4/6抑制剂，分别为哌柏西利、瑞波西利和阿贝西利；国内有自主研发的CDK4/6抑制剂达尔西利。以下介绍2022年中CDK4/6抑制剂一线治疗的研究进展。

 

 

由徐兵河院士牵头、针对亚洲人群的Ⅲ期临床研究PALOMA-4，是近来哌柏西利的一项重要研究。该研究入组患者为先前未接受过全身治疗的复发转移HR+/HER2-乳腺癌患者。研究组使用哌柏西利联合来曲唑进行治疗，对照组为安慰剂联合来曲唑治疗。结果发现研究组的中位PFS为21.5月，明显优于对照组13.9个月，研究结果在2022年发表于《欧洲癌症杂志》（European Journal of Cancer）。本研究为哌柏西利一线治疗提供了亚洲数据，同时也成为中国的注册研究成果之一。这是一项非常重要的临床研究，改变了中国晚期乳腺癌一线治疗的临床实践。

 

△研究者评估的PFS和亚组中位PFS

 

哌柏西利的第二项重要研究为全球性、多中心的PALOMA-2临床研究，本研究证实了相较于安慰剂联合来曲唑，哌柏西利联合来曲唑一线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌患者能够显著改善PFS，前期分析显示中位PFS分别为24.8个月和14.5个月。2022年ASCO会议报告了OS最终结果，哌柏西利联合来曲唑组的中位OS为53.9个月，对照组为51.2个月，P=0.3378，未达到统计学意义。所以PALOMA-2研究达到了改善PFS的主要研究终点，但没有达到改善OS的次要终点。

 

第三项为FUTURE研究。氟维司群也是HR+/HER2-晚期乳腺癌一线和二线内分泌治疗的标准治疗方案之一。FUTURE研究表明，HR+/HER2-晚期乳腺癌患者接受氟维司群单药治疗进展后，加用哌柏西利能进一步改善患者生存获益，可带来9.4个月的中位PFS获益。

 

以上三项为2022年关于哌柏西利比较重要的研究。无论如何，这些研究改变了我们一线内分泌治疗的临床实践，国内外指南都基于这些研究进行了相应修订。

 

 

达尔西利是我国自主研发的CDK4/6抑制剂，也是全球第四款CDK4/6抑制剂。徐兵河院士牵头开展的DAWNA-2研究在2022年欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO）上报告了研究结果。这是一项多中心、随机对照、双盲的Ⅲ期临床研究，探索了达尔西利一线治疗效果。入组患者为HR+/HER2-乳腺癌，患者复发转移后没有接受过其他系统治疗，随机分至研究组进行达尔西利联合非甾体类芳香化酶抑制剂治疗（包括阿那曲唑或来曲唑），或对照组安慰剂联合阿那曲唑或来曲唑进行治疗。主要研究终点为研究者评估的PFS。中期分析时已达到主要研究终点，达尔西利组中位的PFS为30.6个月，对照组为18.2个月，延长了12.4个月的PFS，HR为0.51，P＜0.0001；而且与独立审查委员会评估的PFS相似，HR为0.5。研究证明绝经后或绝经前的晚期乳腺癌，达尔西利联合非甾体类芳香化酶抑制剂一线治疗的疗效明显优于单用芳香化酶抑制剂，总体安全可控。这一研究结果支持达尔西利联合芳香化酶抑制剂作为HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗的一线治疗方案。

 

△研究者评估的PFS

 

这是一项重要研究，首先达尔西利作为全球第四个CDK4/6抑制剂，进行了Ⅲ期临床研究；其次研究对象为中国人群，可以提供中国数据。在疗效方面，达尔西利不差于国外三种CDK4/6抑制剂。在安全性方面，达尔西利的肝毒性很小，有别于其他CDK4/6抑制剂，表明该药物更适合国内患者肝功能异常的情况。最后，该研究方案会成为一线治疗方案之一，可以改变国内的临床实践。

 

首先来看瑞波西利（也称利柏西利）的MONALEESA系列研究，包括MONALEESA-2、MONALEESA-3、MONALEESA-7。通常乳腺癌发生内脏转移后，患者预后较差。2022年ESMO大会报道了三项研究对于HR+/HER2-同时患有内脏转移（包括肝转移）患者的汇总分析。结果显示，瑞波西利联合内分泌治疗可使患者疾病进展或死亡风险相对降低39%（PFS：22.1 vs 12.7个月，HR=0.61，P＜0.001），死亡风险降低19%（OS：49.0 vs 46.5个月，HR=0.81，P=0.003）。三个研究的汇总分析表明，瑞波西利联合方案治疗内脏转移疗效较好。过去单用内分泌治疗，内脏转移患者的疗效并不能令人满意，而本研究中的内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂方案为内脏转移患者提供了一个有效的治疗选择。

 

瑞波西利的第二项研究为Ⅱ期临床研究RIGHT Choice，该研究为多中心、非盲、随机对照Ⅱ期研究，探索了瑞波西利联合内分泌治疗对比联合化疗用于侵袭性疾病绝经前患者一线治疗的疗效和安全性；即一组患者进行化疗，另一组进行内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂，入组患者为具有内脏转移危象等侵袭性病变特征的绝经前或围绝经期HR+/HER2-晚期乳腺癌。研究共纳入222例患者，中位随访24.1个月时，瑞波西利联合内分泌治疗可使患者疾病进展或者死亡风险减少46%（PFS：24 vs 12.3个月，P=0.0007）；瑞波西利组和对照组的ORR分别为65.2%和60%；CBR分别为80.4%和72.7%；TTR分别为4.9个月和3.2个月。没有新的安全性事件，与既往报道一致。

 

过去认为对于此类患者，内分泌治疗效果差于化疗，而且起效较慢，具有内脏转移或侵袭性较强的进展较快患者一般建议联合化疗，但并不是所有患者均适合联合化疗方案。本研究表明CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的效果甚至优于联合化疗方案。虽然这项Ⅱ期研究不能够改变临床实践，但也促使我们有必要进行Ⅲ期临床研究来证实Ⅱ期临床研究的结果；同时该研究也为内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂的去化疗方案提供了新的可能证据，值得进行Ⅲ期临床试验。

 

 

MONARCH-3研究探索了阿贝西利联合非甾体类芳香化酶抑制剂（NSAI）一线治疗绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的疗效。2022年ESMO大会公布了OS第二次中期分析结果，ITT人群中阿贝西利联合NSAI组与安慰剂联合NSAI组的中位OS分别为67.1个月和54.5个月，P=0.03；虽然OS绝对获益超过一年达到12.6个月，但预设P＜0.018，而目前P值为0.03，无统计学意义。预计今年将会获得最终OS数据，我们也非常期待研究的最终结果。

 

本研究的联合方案中位OS已经超过五年达到67个月，而过去只有50%的HR+晚期患者生存能够超过五年，此类患者一线治疗的总生存时间延长，非常令人鼓舞。本研究表明，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗不但能够延长PFS，也能够延长OS。

 

 

monarchHER是一项针对三阳性乳腺癌的研究，既往分析显示与曲妥珠单抗联合化疗相比，阿贝西利联合曲妥珠单抗和氟维司群可以显著改善HR+/HER2+晚期乳腺癌患者的PFS。2022年ESMO会议更新数据显示，阿贝西利联合曲妥珠单抗和氟维司群的中位OS为31.1个月，而曲妥珠单抗联合化疗中位OS为20.7个月，中位OS延长近一年。研究表明，CDK4/6抑制剂联合靶向治疗和内分泌治疗，似乎优于靶向联合化疗。

 

中山大学附属肿瘤医院的sysucc002研究结果也能佐证上述结果，该研究也针对三阳性患者的一线治疗进行研究。结果显示，在三阳性乳腺癌亚型中，曲妥珠单抗联合内分泌治疗非劣效于曲妥珠单抗联合化疗（研究中未使用CDK4/6抑制剂）。如果联合CDK4/6抑制剂进行治疗，效果可能优于曲妥珠单抗联合化疗。

 

这项研究也为我们开拓了思路，值得对该亚型进行更多探索。研究表明，HER2阳性患者的靶向联合化疗方案并非最优方案。对于三阳性乳腺癌，CDK4/6抑制剂联合靶向以及内分泌治疗效果也许更好，而且副作用更小，患者更易于耐受和接受这种治疗方案，值得我们在这个领域进行更多探索。

 

二线治疗中CDK4/6抑制剂达尔西利值得大家关注。徐兵河院士牵头进行了DAWNA-1临床试验，并在2022年ESMO大会更新了随访数据。DAWNA-1研究在2021年ASCO大会曾报道过达尔西利联合氟维司群二线治疗方案效果，结果显示达尔西利联合氟维司群明显优于单用氟维司群，显著延长了患者的中位无进展生存时间，结果也刊登于《自然》（Nature）子刊《自然·医学》（Nature Medicine）。2022年ESMO大会更新了随访数据，结果显示达尔西利组的中位PFS为16.6个月，对照组是7.2个月。与安慰剂组相比，达尔西利组可将患者的疾病进展或死亡风险降低50%，单侧P＜0.0001。最新的随访数据也进一步支持既往经内分泌治疗发生进展后，该方案作为二线治疗的新选择。该方案已经写入国内几乎所有指南的二线治疗新方案，也成为改变乳腺癌临床实践的重要研究。

 

△HR亚组分析PFS森林图

 

 

MAINTAIN研究评估了氟维司群或依西美坦±瑞波西利对既往经CDK4/6抑制剂联合抗激素治疗中进展的HR+/HER2-转移性乳腺癌患者的疗效。氟维司群或依西美坦联合瑞波西利组显著改善了PFS，中位PFS为5.29个月，而安慰剂组为2.76个月，HR=0.57，P=0.006。而且一年PFS率显著升高，分别为24.6%和7.4%。该研究结果表明，在CDK4/6抑制剂治疗进展后，HR+/HER2-晚期乳腺癌患者进行氟维司群或依西美坦治疗时接受瑞波西利治疗，能够使PFS显著获益。

 

 

Capivasertib是一种高选择性的口服小分子AKT抑制剂，能够高效选择抑制3种AKT亚型。FAKTION的Ⅱ期研究探索了氟维司群联合AKT抑制剂治疗经AI治疗进展后的ER+/HER2-晚期乳腺患者的有效性和安全性。2022年ASCO会议报道了氟维司群联合Capivasertib可以显著改善OS和PFS。在ITT人群中，氟维司群联合AKT抑制剂组的中位OS为29.3个月，氟维司群联合安慰剂组为23.4个月，HR=0.66，P=0.035；中位PFS分别为10.3个月和4.8个月，P=0.0023。二代测序显示，氟维司群联合AKT4/6抑制剂治疗PIK3CA-AKT-PTEN信号通路改变患者的疗效显著。

 

2022年SABCS会议上报道了Capivasertib联合氟维司群治疗芳香化酶抑制剂耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌的Ⅲ期CAPItello-291临床试验。研究组使用Capivasertib联合氟维司群治疗555例患者，对照组为安慰剂联合氟维司群治疗553例患者。本研究为双重研究终点，研究者评估的总体人群和存在AKT信号通路改变人群的PFS。研究组总体人群中位PFS为7.2个月，对照组为3.6个月，P＜0.001。AKT信号通路改变人群中，两组的PFS分别为7.3个月和3.1月，P＜0.001。探索性分析发现，研究者评估的未发生改变人群的PFS（包括未知）分别为7.2个月和3.7个月，HR=0.7。探索性分析没有提供总的P值数据，但仍显示即使通路未发生改变患者，也可能获益。结果显示，在总人群以及AKT通路改变人群中，Capivasertib联合氟维司群治疗均获得具有统计学意义和临床意义的PFS改善；而且不同亚组分析也表明AKT抑制剂存在一致性获益。

 

研究提示，对于既往接受内分泌治疗进展的HR+/HER-晚期乳腺患者，Capivasertib联合氟维司群治疗可以改善患者生存。该研究改变了临床治疗实践，研究方案已经被美国FDA批准作为二线治疗方案。这也是第一个AKT抑制剂联合内分泌治疗优于单用内分泌治疗的临床研究。过去的二线治疗方案均为氟维司群，现在Capivasertib改变了临床实践。所以二线治疗中我们有很多选择，如AKT抑制剂、PI3K抑制剂、mTOR抑制剂、HDAC抑制剂联合氟维司群或依西美坦等。甚至还有对一线CDK4/6抑制剂联合AI治疗失败后的二线治疗研究。如果有效，则二线治疗仍然可用CDK4/6抑制剂联合氟维司群进行治疗。总之，目前二线治疗选择非常多，我们临床医生应该根据患者的具体情况选择合适的治疗方案，这样才可能给患者提供最大获益，同时减轻治疗带来的不良反应。

 

 

辅助内分泌治疗有很多重要进展，其中之一为卵巢功能抑制联合他莫昔芬的研究。目前对于中高危患者，卵巢功能抑制联合内分泌治疗已经成为国内外各大指南推荐的可选择辅助治疗方案。2022年ASCO大会公布了ASTRRA研究的8年随访数据，结果显示研究组8年DFS率优于单用他莫昔芬组（DFS率：85.4%vs.80.2%，P=0.0027），8年DFS率绝对获益为5.2%。研究表明，至少与单用他莫昔芬相比，卵巢功能抑制联合他莫昔芬对于中高危患者仍为有效治疗选择。我们临床医生应该根据患者的具体情况选择治疗方案。

 

 

延长内分泌治疗也是大家比较关注的方案。到底哪些患者需要延长内分泌治疗？2022年DATA研究报告了最终分析结果。研究对象为HR+绝经后早期乳腺癌，患者已经接受2~3年的他莫昔芬辅助治疗。如果没有复发转移，则按照1:1的比例随机分至进行3年或者6年阿那曲唑治疗。阿那曲唑治疗6年组与3年组的校正10年DFS率分别为69.1%和66.0%，P=0.073。亚组分析显示，ER、PR双阳性患者阿那曲唑治疗6年的DFS率较高，6年组和3年组分别为70.8%和64.4%，P=0.008。

 

△调整的DFS获益

 

该研究带来以下启示：首先，不建议所有绝经后HR+乳腺癌患者在已经接受2~3年的他莫昔芬辅助治疗后，再进行长达5年以上的AI治疗。其次，如果为ER和PR双阳性，则可以适当延长治疗。根据患者具体情况，可以延长5年以上的治疗。最后，可能不但要根据ER、PR阳性，还要根据其他临床预后因素，如淋巴结转移数目较多、肿瘤较大、T3分期等高复发风险因素，可以适当考虑延长内分泌治疗。

 

TAILORx研究，即21基因评分指导内分泌治疗的研究。既往公布了7.5年随访数据显示，对于21基因复发评分为11~25分的HR+早期乳腺癌患者，至少5年的辅助内分泌治疗非劣效于化疗联合内泌治疗；对18~25分的复发风险较低患者，如果给予足够的辅助内分泌治疗，则非必需联合化疗。2022年SABCS大会更新TAILORx研究的12年随访结果，结果与7.5年比较相似。研究共纳入10253例患者，单用内分泌治疗与内分泌联合化疗相比，研究的主要结论是不变。复发评分为11~25分HR+早期乳腺癌患者，内分泌治疗的疗效非劣效于内分泌联合化疗。研究表明，我们一定不要过度治疗。部分患者可以免化疗，对于复发风险不高（11~25分）的患者给予内分泌治疗已经足够，化疗不能获益。

 

 

monarch E研究为多中心、非盲Ⅲ期临床研究，入组5637例HR+/HER2-高危早期乳腺癌患者，按照1:1随机分配到阿贝西利联合内分泌治疗（两年阿贝西利治疗联合五年内分泌治疗）或单用内分泌治疗。主要研究终点是无浸润病变生存（iDFS）。次要研究终点包括高Ki-67（≥20%）人群的iDFS、OS以及无远处复发生存期（DRFS）等。既往研究结果已经达到主要研究终点，在2022年SABCS大会上公布了延长随访时间至4年的获益情况。

 

结果显示，研究组iDFS及DRFS绝对获益持续扩大。研究组和对照组的4年iDFS率分别为85.8%和79.4%，浸润病变或死亡风险降低33.6%，P＜0.001。4年的远处复发风险或死亡风险也明显降低。第二次中期分析时虽然总生存数据未完成，但截止到2022年7月1日，内分泌治疗联合阿贝西利组与对照组的死亡分别为157（5.6%）和173（6.1%），表明联合阿贝西利组的死亡较少。研究表明，随访时间延长使阿贝西利辅助治疗iDFS和DRFS的绝对获益进一步增大，而且在所有预设亚组分析中也存在一致获益。总生存数据还未成熟，但可以看到死亡事件减少以及死亡风险降低，需要进一步的随访来观察两组总生存率的差别。

 

该研究提示，内分泌辅助治疗联合CDK4/6抑制剂，在部分患者中可以取得很好的治疗效果。但需要选择高复发风险的患者，联合治疗时间一般为2年；然而，根据已有报道，并非所有CDK4/6抑制剂联合内分泌药物辅助治疗均能进一步改善患者生存，但至少阿贝西利可以改善患者DFS，并具有延长OS的趋势。

 

 

本研究为依维莫司在辅助治疗领域的研究。2022年SABCS大会公布了S1207的试验结果。该研究由美国SWOG发起，评估了依维莫司联合标准内分泌治疗在HR+/HER2-高危早期乳腺患者术后辅助治疗的疗效和安全性。截止到2022年10月11日，对1792例存活患者进行分析，中位随访时间为55.2个月，依维莫司组和安慰剂组各有896例意向治疗人群。结果显示，5年iDFS率分别为74.9%和74.4%，P=0.52，没有统计学差异。5年OS率也没有统计学差异，分别为88.1%和85.8%，P=0.84。但在亚组分析中，可以看到绝经前患者存在获益，依维莫司组5年iDFS为81%，对照组为74.7%，P=0.02；5年OS率分别为95.7%和86%，P=0.012。绝经后亚组没有差别。本研究总体结论为阴性结果，因为未达到主要研究终点，即在标准辅助内分泌治疗基础上，加用一年依维莫司辅助治疗，并不能使iDFS和OS获益；而且依维莫司组的停药率较高，不良反应较大。但是探索性分析显示，在绝经前亚组患者中，依维莫司联合内分泌治疗改善了iDFS和OS。

 

然而，我们从临床研究的阴性结果往往也能够得到一些启示。例如，吉非替尼在非小细胞肺癌临床研究过程中也有阴性结果。ISEL研究发现，在总体人群中肿瘤缓解率方面的优势并未转化为生存优势，总体结果是阴性。但亚组分析发现，在亚洲人群、腺癌、不吸烟或者少吸烟的患者中，吉非替尼的疗效优于化疗。因此，我们中国学者根据上述结果以及基础研究，开展了Ⅲ期的IPASS临床研究，入组患者为东亚地区人群，包括日本、韩国、台湾、香港地区及大陆地区等。该试验为一线治疗研究，研究组为吉非替尼，对照组为紫杉醇联合卡铂的标准方案。研究最后得出结论，对亚裔、非吸烟或少吸烟和腺癌患者，如果有EGFR突变，则吉非替尼优于化疗。而对于EGFR阴性患者，化疗优于吉非替尼。

 

SWOG S1207研究结果是否也提示需要对绝经前患者开展专项研究？徐兵河院士团队在不久前发表了绝经前患者使用依维莫司联合来曲唑治疗优于单用来曲唑的研究，联合组PFS显著改善，从12.9个月延长至19.4个月（2组均使用卵巢功能抑制药物）。所以该研究是否可以取得同样的结果，我们拭目以待。

 

此外，新辅助内分泌治疗还有一些探索研究，如新型口服选择性激素受体下调剂等，但还未能改变临床实践，暂不做介绍。上述为分享的HR+/HER2-乳腺癌晚期一线治疗、二线治疗以及术后辅助治疗在2022年的最新进展，以上为个人看法，仅供大家参考。

 

 

徐兵河

肿瘤内科专家

中国工程院院士

中国医学科学院学部委员

北京协和医学院长聘教授

国家新药（抗肿瘤）临床研究中心主任

中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会主任委员