编者按：Oncotype Dx^®（21个基因）、MammaPrint^®（70个基因）、RecurIndex^®（28个基因）和Breast Cancer Index^®（BCI，7个基因）是目前获得较多认可的多基因检测工具，通过检测特定基因的表达水平，可对不同患者的预后进行评估，并预测治疗疗效，从而指导患者术后辅助治疗的决策。肿瘤瞭望特邀贵州医科大学附属医院刘蜀教授对2022年SABCS大会上基因检测工具作为HR阳性乳腺癌预后或预测因子的相关研究进展进行汇报。

 

 

 

研究背景：在激素受体（HR）阳性的早期乳腺癌（EBC）中，5年远处复发约占所有复发风险的50%。TAILORx研究的既往结果表明针对21基因复发评分（RS）为11-25的EBC患者，至少5年的辅助内分泌治疗（ET）非劣于化疗加ET（CET）的辅助治疗（ET），尽管部分女性接受化疗显示出了一定的获益。

 

研究方法：患者入组标准包括18～75岁，临床分期T1bT2N0的EBC女性，且同意接受化疗或根据RS随机接受化疗或不化疗。主要研究终点是RS 11-25组的无浸润性疾病生存期（IDFS）。主要分析是指在中位7.5年后对主要IDFS终点进行的最初预先指定的分析（RS 11-25组中完整信息的836例IDFS事件）。本次更新是在随机化人群和总体人群分别进行了11.0年和10.4年的中位随访期后进行的。

 

 

研究结果：2006年04月07日至2010年10月06日，共有10253例符合条件的女性入组。更新后的分析包含了比原始分析更多的事件，IDFS事件（1819 vs.1210）、远处复发（561 vs.384）、局部±远处复发（764 vs.543）和死亡（910 vs.499）。主要分析的结论保持不变，在RS为11～25组，随机化组的ET不低于CET。虽然在RS 0-25的患者中12年时的复发率＜10%，其中5年的晚期复发事件超过了早期复发。12年时，约13%的患者未出现复发（～1%/年），这对IDFS率贡献很大。

 

 

研究结论：目前更新的分析证实了最初初步分析的发现，在RS 11-25的早期HR+/HER2-、淋巴结阴性乳腺癌患者中，ET并不劣效于CET。

 

 

TAILORx是第一个前瞻性验证21基因在乳腺癌复发风险评估的多中心、Ⅲ期、随机对照临床研究。该研究纳入了2006年4月到2010年10月的10273例HR阳性、HER2阴性、腋窝淋巴结阴性的乳腺癌患者（年龄18～75岁，并且根据NCCN指南建议或考虑化疗的女性乳腺癌患者），主要探究21基因中危组（RS：11～25分）患者从辅助化疗中获益的情况。本次SABCS大会上，TAILORx研究长达12年生存随访数据公布。在共对10253例患者的12年随访中，较既往中位随访5年及7.5年数据上获得了更多的生存时间分析数据，包括了更多的IDFS事件、局部或远处复发事件及死亡事件。

 

 

进一步对比了5年及12年的生存数据分析结果，在中等复发评分（RS：11～25分），Arm B（RS 11-25 ET，n=3399）及Arm C（RS 11-25 CET，n=3312）亚组中，5年的IDFS、DFRI等生存数据两组间没有统计学差异。12年更新的数据显示，IDFS分别为76.8%vs 77.4%，DRFI分别是92.6%vs 92.8%，RFI分别为89.6%vs 90.5%，OS分别为89.8%vs 89.8%。

 

 

在更长的随访时间后，研究者发现在激素受体阳性、HER2阴性、腋窝淋巴结阴性并且具有21基因中危复发风险评分的乳腺癌患者总体人群中，单独辅助内分泌治疗与化疗联合内分泌治疗相比具有相似的疗效，这一结论依旧持续存在。

 

 

TAILORx研究长期随访数据为约70%的HR阳性早期乳腺癌患者（RS 0-25）免除辅助化疗提供了最高水平的证据，国内外指南均进行了推荐。在长达12年的生存数据分析中，我们需要关注RS 0-25评分的低、中风险亚组人群，虽然患者的复发率不超过10%，但可以看到，更多的复发事件发生于治疗5年后的随访过程中，并且乳腺癌无复发事件以大约每年1%持续增长。

 

 

2020年圣安东尼奥会议上报告了RxPONDER研究的主要终点结果，其最核心的结论揭示了1～3枚淋巴结转移且21基因评分25分以下绝经后患者可以安全豁免化疗而只进行内分泌治疗，但绝经前患者在内分泌治疗基础上的化疗能够增加无侵袭性疾病生存率和无远处转移生存率。

 

 

我们了解到，乳腺癌患者中不同人种对于预后的影响不可忽视，在美国黑人的发病率较白人低4%，但是乳腺癌导致的死亡却增加了40%，并且这一结论在调整了非生物因素的影响后依旧存在。基于此，本次大会上进一步更新了RxPONDER研究中不同人种的生存差异。

 

RxPONDER研究共纳入4048例HR阳性/HER-2阴性、1-3枚淋巴结转移，RS≤25的乳腺癌患者。从发病年龄上我们发现亚裔和西班牙裔较非西班牙裔白人年轻5岁，基线中各亚组人群中RS评分、肿瘤大小、淋巴结阳性个数没有显著差异，但肿瘤的组织学分级为3级的患者中，非西班牙裔黑人、美洲原住民和西班牙裔较非西班牙裔白人和亚裔占比显著增多。

 

 

生存数据上，5年的iDFS数据中，非西班牙裔黑人最差仅为87.2%，而亚裔、非西班牙裔白人和西班牙裔这一数据分别为93.9%、91.5%和91.4%。

 

 

在调整RS评分和治疗方案后，多因素分析显示，亚裔的5年iDFS优于非西班牙裔白人，非西班牙裔黑人5年iDFS最差。在绝经后患者中，非西班牙裔黑人5年的DRFS较非西班牙裔白人差，这一结论同样适用于绝经前患者。尽管差异不再显著，但我们仍然可能从生存曲线中看到这一趋势。

 

 

 

研究背景：在绝经前乳腺癌患者中进行的具有标志性意义的SOFT研究显示，与单独使用他莫西芬辅助治疗相比，在辅助内分泌治疗中添加卵巢功能抑制（OFS）与他莫西芬辅助治疗（T+OFS）或依西美坦（E+OFS）可降低复发风险。临床治疗中加入OFS对临床病理复发风险较高的患者治疗有一定的临床意义。目前还没有生物标记物可以帮助OFS强化辅助内分泌治疗进行决策。乳腺癌指数（BCI）是一种基于基因表达的特征，根据总体（0～10年）和晚期（5年后）远处复发（DR）的风险对患者进行分层，并预测早期HR+乳腺癌延长内分泌治疗获益的可能性。本研究的目的是评估BCI对绝经前妇女的预后和预测能力，在SOFT试验中，随机分为5年E+OFS或T+OFS治疗组和单药他莫昔芬治疗组。

 

研究方法：SOFT试验中所有可用的FFPE肿瘤样本（n=1718/3047）均纳入研究。BCI检测不考虑临床特征、治疗和结局。中位随访13年，采用Kaplan-Meier分析和Cox比例风险回归模型，按既往化疗和淋巴结状态分层。

 

研究结果：该研究共纳入1678例患者，进行了长达12年的随访，评估BCI在OFS+TAM或OFS+AI与单纯TAM组对比中能否预测OFS的获益。研究者假定BCI评分可以作为N0或N1患者的预后因子，并且BCI-High是OFS获益的预测因子，而BCI-Low人群不能从OFS联合使用中进一步获益。主要终点为乳腺癌无癌间期（BCFI）。次要终点为远处无复发间隔期（DRFI）和无病生存期（DFS）。

 

 

首先，研究者证实了BCI score无论是在N0或N1人群中，较高的评分均和远处复发存在正相关。BCI是绝经前女性HR+癌症的预后指标。

 

 

其次，研究者发现在BCI-Low人群中，联合OFS治疗患者的BCFI总是优于单用TAM的患者，尤其是OFS+E的治疗组中获益更加明显。在进一步的亚组分层分析中我们发现，OFS+E对比单药TAM的获益几乎不受HER2阴性、既往是否接受化疗、淋巴结状态和年龄的影响。反而研究者预设的BCI-High人群并不能从OFS的联合应用中获益。

 

 

研究结论：BCI风险评分是接受辅助内分泌治疗的绝经前HR+乳腺癌的预后因素，其风险评分越高，患者结局越差。另外，BCI值可用于预测OFS获益，研究发现仅低BCI评分的患者产生了具有临床意义的获益，显示了OFS治疗缓解的潜在肿瘤生物学差异。

 

 

作为HR阳性早期乳腺癌里程碑式的探索，SOFT研究为我们揭示了绝经前HR阳性早期乳腺癌患者卵巢功能抑制后可以带来生存获益，尤其是在临床高危的患者中更加明显。但是，OFS带来的副作用也是难以忽视的，而且目前没有一个确切的Biomarker可以准确甄别潜在获益人群。因此，哪些人群需要OFS联合AI或他莫昔芬，成为我们需要进一步讨论的话题。

 

在TransATAC、Trans-aTTom研究中，Breast Cancer Index（BCI）作为一个包含7个基因的多基因模型，被证实不仅具有预后价值，更重要的是，它能够预测延长内分泌治疗的获益，同时也被认为是目前唯一能预测ER+乳腺癌远期复发的模型。

 

 

本研究不仅证实了BCI评分可以作为绝经前HR阳性早期乳腺癌患者预后因子，同时也第一次证实了BCI评分可以预测OFS在绝经前HR阳性早期乳腺癌患者中的获益。

 

基于循证医学的证据，目前在临床实践中，临床决策的制定需要将临床病理特征和基因工具的检测结果相结合，但如何筛选适合的基因检测模型和临床病理学指标相结合，进一步为乳腺癌患者带来更加有效精准化的个体治疗，可能是临床医生未来一段时间需要关注的热点话题。