编者按：2022年12月10~13日，第64届美国血液学年会(ASH)在美国路易斯安那州新奥尔良隆重召开，作为全球血液领域中规模最大和内容最为全面的血液学顶级学术盛会，本届ASH一如既往地吸引了众多专家及学者的关注。而Late-Breaking Abstracts(LBA)毫无疑问是每年ASH大会的“重头戏”，今年LBA-6研究则头对头比较了两种不同BTK抑制剂(伊布替尼vs泽布替尼)在复发/难治慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(R/R-CLL/SLL)中的疗效及安全性，为了更深入掌握该研究的相关内容，《肿瘤瞭望》特整理了LBA-6并邀请专家进行点评。

 

 

慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)通常表现为连续的复发，治疗反应将最终决定其患者的生存期。虽然第一代布鲁顿(Bruton)酪氨酸激酶抑制剂(BTKi)伊布替尼已成为标准治疗，但其脱靶效应可能限制其广泛应用。与伊布替尼相比，泽布替尼作为新一代BTKi，可改善疾病相关组织的BTK结合率，且激酶选择性更高。在随机Ⅲ期ALPINE研究中，头对头比较了泽布替尼与伊布替尼治疗难治/复发(R/R)CLL/SLL的情况，泽布替尼显示出更佳的总体缓解率(ORR)。

 

 

接受过≥1次既往治疗且具有可测量病灶的R/R CLL/SLL患者按1:1随机接受泽布替尼或伊布替尼治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。根据年龄、难治性状态、地理区域和del(17p)/TP53突变状态进行分层。由于主要终点ORR更倾向于泽布替尼，当观察到205例PFS事件时，在分层检验下对关键次要疗效终点PFS进行非劣效性检验。如果证明了泽布替尼与伊布替尼相比的PFS非劣效性，并且如果双侧P值<0.04996，则可以检验并宣称泽布替尼优效于伊布替尼。其他终点包括总生存期(OS)、ORR（包括PR伴淋巴细胞增多症[PR-L]或更佳缓解）和安全性参数（包括房颤/房扑）。

 

 

患者基线特征：

 

来自15个国家的患者(N=652)随机接受泽布替尼(N=327)或伊布替尼(N=325)治疗。泽布替尼和伊布替尼组之间的人口统计学和疾病特征均衡（年龄≥65岁[61.5 vs 61.5%]；男性[65.1 vs 71.4%]；IGHV未突变[73.1 vs 73.5%]；del(17p)[13.8 vs 15.4%]；TP53突变无del(17p)[9.2 vs 7.7%]）。在研究人群中，中位年龄分别为67岁和68岁；两组的中位既往治疗线数均为1。

 

在疗效方面：

 

中位随访29.6个月(截至2022年8月)，结果显示：①在总体缓解(ORR)方面，泽布替尼组具有一定优势，ORR分别为86.2 vs 75.7%(双侧P=.0007)，另外，伴有淋巴细胞增多的部分缓解(PR-L)率或更好的缓解率方面，泽布替尼组也是具有优势，分别为91.7%vs 83.1%(双侧P=0.001)。②在中位PFS方面，独立审查委员会(IRC)评估的泽布替尼组PFS在ITT人群中优于伊布替尼(HR=0.65[95%CI，0.49-0.86]；双侧P=0.0024[图1])，伊布替尼组的中位PFS为35个月，而泽布替尼组尚未达到(NR)。此外，经过亚组分析发现，对于存在del(17p)/TP53突变的R/R CLL/SLL患者，泽布替尼较之于伊布替尼的PFS优势依然存在(见图2)。

 

 

安全性方面：

 

泽布替尼组(26.3%)的治疗中止率低于伊布替尼组(41.2%)，大多数中止治疗的原因是AE(16.2%vs 22.8%)或疾病进展(7.3%vs 12.9%)；心脏器官疾病导致的中止治疗率分别为0.3%vs 4.3%。泽布替尼组≥3级AE(67.3%vs 70.4%)、严重AE(42.0%vs 50.0%)、给药中断(50.0%vs 56.8%)和剂量降低(12.3 vs 17.0%)的发生率也低于伊布替尼组。泽布替尼组的房颤/房扑发生率低于伊布替尼组(5.2%vs 13.3%)；治疗组间其他特别关注的AE发生率相似。泽布替尼组未发生5级心脏器官疾病AE，而伊布替尼组有6例(1.9%)。

 

总体而言，48例(14.7%)接受泽布替尼治疗的患者和60例(18.5%)接受伊布替尼治疗的患者死亡(OS HR：0.76[95%CI，0.51-1.11])。

 

 

由于ALPINE试验是首个在BTK抑制剂中头对头比较证明PFS优效性的研究，已证明泽布替尼在R/R CLL/SLL患者的ORR和PFS方面优效于伊布替尼。在所有主要亚组（包括高危患者）中均观察到泽布替尼的疗效获益。与伊布替尼相比，泽布替尼具有有利的安全性特征，治疗中止率较低，心脏疾病事件较少，包括导致死亡的心脏事件较少。这些数据表明，与伊布替尼相比，泽布替尼治疗R/R CLL/SLL更有效且耐受性更好。

 

 

梁洋教授：国际多中心的头对头随机对照研究，是判断不同药物疗效优劣的重要循证医学依据，在疗效判定中，疾病无进展生存（PFS）为重要的判定终点。CLL/SLL是一种惰性不可治愈B细胞恶性肿瘤，常规免疫化疗尽管对部分患者有效，但会带来严重的毒性，当患者存在del(17p)/TP53等不良预后不良，常规免疫化疗疗效有限，BTK抑制剂的出现显著改善了患者的预后。在国际多中心头对头随机对照的APLINE研究中，无论独立评审委员会评估或研究者评估，最终泽布替尼组的PFS均达到优效性，与对照组伊布替尼相比，泽布替尼显著降低疾病进展或死亡风险35%，在ALPINE研究的亚组分析中，我们也观察到了泽布替尼治疗del(17p)/TP53患者相对于伊布替尼的优势。此次终期分析结果在今年ASH大会上以最新突破性口头报告，并同步在国际顶刊新英格兰医学杂志（NEJM）发表，代表了国际学术界对我国原创新药的认可。ALPINE研究进一步巩固了泽布替尼在高危患者中的治疗地位。具备疗效和安全性双重优势，相信随着泽布替尼在淋巴瘤领域更多的探索，未来会给更多患者带来获益。