2022年SABCS大会已经落下帷幕。本次大会既有许多新型药物的首次数据披露，也有既往重要研究的数据更新。在HR+/HER2-晚期乳腺癌（ABC）领域，尽管已经有多款CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）奠定了一线治疗标准，但其后线治疗仍有巨大未被满足的临床需求。今年SABCS大会报道的后线治疗模式主要有：传统雌激素受体降解剂（SERD，如PACE研究：氟维司群±CDK4/6i）、新型SERD（如Elacestrant、Camizestrant等）以及抗体偶联药物（Trop-2 ADC，HER2 ADC）。由于HR+/HER2-ABC患者生存期较长，在临床决策时，除了生存获益以外，治疗的耐受性以及生活质量的维持或改善也是重要的考量内容。

 

戈沙妥珠单抗（Sacituzumab govitecan，SG）是全球首创（First in class）靶向于Trop-2的新一代ADC，美国FDA和中国NMPA已经批准其用于晚期TNBC二线治疗的适应症。3期研究TROPiCS-02进一步聚焦HR+/HER2-ABC领域，既往已经报道达到PFS和OS阳性结果[1]。本次SABCS大会上，TROPiCS-02研究披露了更多安全性、患者报告结局（PROs）以及生物标志物分析的数据，将为SG在此类人群中的应用提供更丰富、更多层次的决策依据。

 

 

TROPiCS-02研究已证实，SG用于内分泌耐药、CDK4/6抑制剂经治、二到四线化疗后的HR+/HER2-ABC患者，可相较于医生选择化疗（TPC）显著改善PFS和OS，安全性可控，主要不良事件（AEs）是中性粒细胞减少和腹泻等。然而，由于各组的治疗暴露时间不同，不良事件的绝对发生率与暴露时间存在相关性。本研究[2]采用暴露校正发生率（EAIRs）的事后分析来评估两组的治疗安全性。EAIRs定义为至少经历1次特定AEs的患者数量除以每组的总暴露时间（患者-年暴露/PYE）。

 

至数据截止时，SG组有18例（7%）、TPC组有4例（2%）患者仍在接受治疗，SG组的中位治疗持续时间是TPC组的近2倍（4.1 vs 2.3个月）。两组患者的停药都是主要由于疾病进展所导致（78%vs 79%）。两组的不良事件绝对发生率与既往报道一致（见下表）。

 

 

SG组中引起减量的治疗期间不良事件（TEAEs）、严重TEAEs、治疗中断TEAEs的绝对发生率与TPC组相似，但相应的EAIRs分别降低0.6（1.04 vs 1.64）、0.03（0.71 vs 0.75）、0.02（0.14 vs 0.15）；SG组的剂量延迟TEAEs、≥3级TEAEs、死亡TEAEs的绝对发生率高于TPC组，但相应的EAIRs相似，差异仅为0.67（3.12 vs 2.44）、0.15（4.02 vs 3.87）、0.05（0.05 vs 0）（见下表）。

 

 

在常见的≥3级TEAEs中，SG组患者仅有腹泻（0.23 vs 0.04）的EAIR显著高于TPC组，而中性粒细胞减少（2.05 vs 2.02）、白细胞减少（0.19 vs 0.22）、贫血（0.17 vs 0.13）、中性粒细胞减少性发热（0.13 vs 0.16）、疲劳（0.14 vs 0.11）的EAIRs与TPC组无显著差异（见下表），这些数据表明校正暴露后，绝大多数SG的不良事件发生率与TPC相似。

 

安全性和耐受性是晚期患者治疗决策的重要内容。在临床研究中，通常使用不良事件的绝对发生率来评价各治疗组的安全性。然而，随着治疗持续时间的延长，药物暴露时间越长的患者，不良事件累积发生风险通常越高；此时需要通过校正暴露时间才能客观反映各治疗组的安全性差异[3]。尤其是对于预后较好、生存期较长的HR+/HER2-患者，更适合采取暴露校正发生率（EAIRs，即经历特定不良事件的患者数量除以患者暴露时间）来比较不同治疗的安全性特征。

 

 

TROPiCS-02研究中SG组的中位治疗持续时间达到了TPC组的近2倍（4.1 vs 2.3个月），但两组的停药原因基本上都是以疾病进展为主（78%vs 79%），表明SG的治疗耐受性与TPC无差异。再者，尽管SG组的暴露时间更长，导致减剂量、严重、治疗中断TEAEs的绝对发生率并没有较TPC增加，而且暴露校正后的发生率比TPC组更低；剂量延迟、≥3级、死亡TEAEs绝对发生率略高于TPC组，但暴露校正后的发生率相似。除了腹泻有显著差异以外，其他≥3级TEAEs的EAIRs均无显著差异。由此可见，从暴露校正的角度来看，SG大部分安全性指标与TPC相似，部分甚至优于TPC，安全性良好。

 

对一个药物安全性的评估，我们从关注整体不良反应发生情况，到重视TEAE/TRAE、CTCAE分级的发生情况，再到客观评估药物治疗时长、通过EAIRs来了解暴露校正后的毒性，这个过程的转变是基于临床的不断发展、对于药物认识的不断全面，是基于以患者为中心，让患者在接受治疗、获得生存获益的同时，更好地评估、预防和处理不良反应，让患者得到疗效以及生活质量的双重提升。

 

 

TROPiCS-02研究此次大会更新了基于PROs的生活质量结果[4]。研究人员采用EORTC QLQ-C30、EQ-5D-5L/EQ-visual（VAS）评估量表得分及其至恶化时间（TTD），以及9种PRO-CTCAE（患者报告结局的不良事件通用术语标准）症状得分变化来评估患者报告结局（PRO）和健康相关生活质量（HRQoL）。

 

两组患者的上述评估量表完成率和基线得分均相似。在EORTC QLQ-C30量表评估中，SG组和TPC组患者的角色功能（HR 0.924，P=0.4611）和疼痛（HR 0.921，P=0.4450）TTD没有显著差异；但SG组患者的总体健康状态（GHS）/QoL（HR 0.736，P=0.0053）、躯体功能（HR 0.771，P=0.0177）和疲劳（HR 0.756，P=0.0073）TTD均较TPC组均有显著延长。

 

 

EORTC QLQ-C30的其他项目评分中，SG组的情绪功能（HR 0.67）、呼吸困难（HR 0.75）、失眠（HR 0.77）、经济困难（HR 0.79）等TTD均有显著延长；其他项目评分TTD则相似，仅有腹泻的TTD（HR 1.54）显著短于TPC。此外，两组的EQ-5D-5L评分TTD相似，SG组的EQ-VAS评分TTD则有延长（HR 0.79）。

 

 

在PRO-CTCAE相关症状中，SG组和TPC组的食欲不佳、恶心、呕吐、便秘、腹痛、呼吸短促、疲劳等症状恶化3/4分的比例均相似，SG组只有腹泻频次（35%vs 11%）、脱发量（71%vs 24%）高于TPC组。

 

 

生存和生活质量是晚期患者追求的治疗目标。与OS、PFS、ORR等由医生或研究人员评估的疗效终点不同的是，患者报告结局（PROs）是患者对治疗满意度的评价，可以更好地反映治疗体验和生活质量，体现了“以患者为中心”的治疗和研究理念。近年来，PROs进入了国内学者的视线，并日益受到重视。国内重要的乳腺癌学术组织，如CBCS、CSCO-BC等也正在建立符合中国患者的PROs评价体系，通过患者报告的结局，了解治疗后躯体状态、社会角色、症状等变化，实现既要更长生存、也要更好生活的目标。

 

此次TROPiCS-02研究的PROs结果显示，EORTC QLQ-C30的5项关键评分中，角色功能和疼痛均得到维持，而GHS/QoL、躯体功能和疲劳等均得到改善，社会角色得到保留。在大部分相关症状中，腹泻的至恶化时间没有得到改善，腹泻恶化3/4分的比例也高于TPC，这与TROPiCS-02研究的安全性分析相似。由此可见，腹泻是SG治疗时重要的安全性或生活质量影响因素；但结合CTCAE不良反应分级来看，腹泻多为1-2级、且临床对腹泻的管理较成熟，可以通过补液、止泻等进行对症治疗，严重的腹泻患者可考虑二级预防。

 

根据既往结果，TROPiCS-02研究的中位前序化疗达到3线，多数患者的体能和脏器储备功能可能更差。在这种情况下，PROs结果仍显示积极获益，表明SG是此类经过多重治疗患者的优效、安心之选。在三阴性乳腺癌注册研究ASCENT中，也同样观察到SG作为晚期二线及以后治疗、对于患者生活质量的改善，故对于晚期乳腺癌患者，SG的耐受良好，可延迟疼痛等症状的发生，改善整体QoL^[5]。

 

 

戈沙妥珠单抗作为Trop-2 ADC，已获得FDA和NMPA批准，用于治疗晚期三阴性乳腺癌，且无需检测Trop-2表达。TROPiCS-02研究既往结果显示，对于HR+/HER2-mBC人群，SG同样有很好的效果[1]。那么，该人群中Trop-2表达程度与SG的获益程度是否具有相关性呢？这是临床医生一直关注的问题。本次SABCS大会报告了TROPiCS-02研究根据Trop-2表达水平进行的事后分析[6]。按照染色强度H评分（0~300）分为≥100、＜100（包括≤10、10~100）的不同亚组。

 

在纳入该亚组分析的患者中，95%的患者存在Trop-2表达阳性，其中58%的患者为Trop-2中高表达（H评分≥100）。

 

 

在H评分≥100的患者中，SG组和TPC组的中位PFS分别为6.4个月和4.1个月（HR 0.60，95%CI：0.44~0.81），中位OS分别为14.4个月和11.2个月（HR 0.83，95%CI：0.62~1.11）；H评分≥100患者的ORR和CBR分别为23%和39%，中位DoR为8.5个月。

 

在H评分＜100的患者中，SG组和TPC组的中位PFS分别为5.3个月和4.0个月（HR 0.77，95%CI：0.54~1.09），中位OS分别为14.6个月和11.3个月（HR 0.75，95%CI：0.54~1.04）。

 

 

在H评分10~100的患者中，SG组和TPC组的中位PFS分别为5.0个月和3.5个月（HR 0.67，95%CI：0.42~1.07），中位OS分别为13.7个月和11.0个月（HR 0.81，95%CI：0.54~1.23）；H评分10~100患者的ORR和CBR分别为18%和27%，中位DoR为7.4个月。

 

在H评分≤10的患者中，SG组和TPC组的中位PFS分别为5.5个月和4.3个月（HR 0.89，95%CI：0.51~1.57），中位OS分别为17.6个月和12.3个月（HR 0.61，95%CI：0.34~1.08）；H评分≤10患者的ORR和CBR分别为24%和32%，中位DoR为7.5个月。

 

 

不同H评分患者的安全性基本一致，Trop-2表达水平与不良反应发生率无关，常见不良反应主要为中性粒细胞减少、发热性中性粒细胞减少、腹泻。

 

 

既往ASCENT研究也报道了不同Trop-2表达水平的疗效分析[7]。在mTNBC患者中，Trop-2中-高（H评分≥100及≥200）表达比例约为80%。在疗效方面，中、高表达人群PFS（5.6、6.9个月）和OS（14.9、14.2个月）相似，但低表达（H评分＜100）人群PFS（2.7个月）和OS（9.3个月）相较于中-高表达患者稍差。

 

此次TROPiCS-02研究的事后分析结果显示，HR+/HER2-晚期乳腺癌的Trop-2表达率高达95%，与既往ASCENT研究TNBC中的表达率一致，但HR+/HER2-ABC患者的中-高表达比例为58%，略低于TNBC。TROPiCS-02研究中不同Trop-2表达水平患者的PFS和OS均相似。

 

然而，需注意的是，TROPiCS-02研究中的低表达（H评分＜100，n=96）、尤其是极低表达（H评分0~10，n=34）患者的样本量较小，也并非统计学预设亚组，需谨慎解读结果。此外，在检测标本中，原发灶与转移灶的比例尚不清楚，对于Trop-2在转移性疾病中的表达还需要进一步探索。再者，此次亚组分析是在各研究中心完成病理检测而非中心实验室、Trop-2染色强度的H评分可能存在判读差异、且目前尚无可指导治疗的准确临界值，这项研究中H评分界值与ASCENT研究也有所差异，这或许是考虑到不同分子分型之间表达差异所致。

 

对于Trop-2表达与疗效的相关性，一直是临床研究和医生关注的问题。从ASCENT、TROPiCS-02的探索性分析来看，无论Trop-2表达水平如何，SG治疗均显示获益，部分回答了Trop-2 ADC生物标志物的问题，但仍需更多前瞻性试验和转化研究来证实Trop-2表达水平的疗效预测价值，以及探索其他可用于指导Trop-2 ADC选择的标志物。

 

 

此次SABCS大会上，TROPiCS-02研究更新了安全性、患者报告结局数据，显示SG除了有显著的生存获益，还有良好的治疗耐受性、安全性，对维持和改善患者生活质量也有积极意义。在Trop-2亚组分析方面，不同Trop-2表达水平患者的PFS和OS获益程度相似。目前，NCCN、CBCS、CSCO等国内外权威指南并未要求SG治疗前检测Trop-2表达水平，这些探索性分析也验证了指南推荐。由此可见，SG可以作为HR+/HER2-ABC内分泌耐药患者治疗的理想方案，同时兼具生存和生活质量的获益，且获益人群广泛。目前，亚太注册研究EVER-132-002正在同步进行中，将为中国患者带来更多数据和治疗希望。SG全球注册研究也布局到了晚期一线治疗、强化辅助治疗，将为SG治疗向前拓展提供更多高质量循证医学证据。

 

参考文献

 

[1]Hope Rugo，et al.Overall survival(OS)results from the phase III TROPiCS-02 study of sacituzumab govitecan(SG)vs treatment of physician’s choice(TPC)in patients(pts)with HR+/HER2-metastatic breast cancer(mBC).ESMO 2022;LBA67

 

[2]Sara Tolaney，et al.Exposure-adjusted incidence rates(EAIRs)of adverse events(AEs)from the phase 3 TROPiCS-02 study of sacituzumab govitecan(SG)vs treatment of physician’s choice(TPC)in HR+/HER2-metastatic breast cancer(MBC).SABCS 2022;P3-07-08

 

[3]Zhou Y，Ke C，Jiang Q，Shahin S，Snapinn S.Choosing Appropriate Metrics to Evaluate Adverse Events in Safety Evaluation.Ther Innov Regul Sci.2015;49(3):398-404.doi:10.1177/2168479014565470

 

[4]Frederik Marmé，et al.Effect of sacituzumab govitecan vs chemotherapy in HR+/HER2-metastatic breast cancer:patient-reported outcomes from the TROPiCS-02 trial.SABCS 2022;P4-07-65.

 

[5]Loibl S，Loirat D，Tolaney SM，et al.Health-related quality of life(HRQoL)in the ASCENT study of sacituzumab govitecan(SG)in metastatic triple-negative breast cancer(mTNBC).Annals of Oncology 2021;32:S472-S473.DOI:https://doi.org/10.1016/j.annonc.2021.08.540.

 

[6]Hope Rugo，et al.Sacituzumab Govitecan(SG)vs Treatment of Physician’s Choice(TPC):Efficacy by Trop-2 Expression in the TROPiCS-02 Study of Patients(Pts)With HR+/HER2–Metastatic Breast Cancer(mBC).SABCS 2022;GS1-11

 

[7]Bardia A，Tolaney SM，Punie K，et al.Biomarker analyses in the phase III ASCENT study of sacituzumab govitecan versus chemotherapy in patients with metastatic triple-negative breast cancer.Ann Oncol.2021;32(9):1148-1156.doi:10.1016/j.annonc.2021.06.002