编者按：进入二十一世纪来，乳腺癌抗HER2治疗领域可谓“强手林立”，从大分子单抗、小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）到抗体偶联药物（ADC）；从单靶治疗到双靶治疗，一次次的进阶和洗牌，使HER2阳性晚期乳腺癌成为可以长期控制的慢性疾病。然而，抗HER2治疗的“天花板”并未触顶，以T-DXd为代表的新一代ADC正在强势崛起，不断刷新乳腺癌的治疗格局。本期采访中，中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）王晓稼教授将与我们分享HER2阳性晚期乳腺癌的研究进展，展望未来的治疗格局变化。

 

王晓稼教授：曲帕双靶已经作为HER2阳性乳腺癌的标准治疗，贯穿了新辅助、辅助和晚期一线治疗，使我们进入了双靶治疗时代。CLEOPATRA研究中，曲帕双靶一线治疗的中位PFS达到了18.7个月，中位OS也达到了57.1个月；而且THP双靶方案中，靶向治疗的不良反应基本可控，化疗的骨髓抑制等不良反应管理大家也比较熟悉。所以，曲帕双靶方案从疗效和安全性来看仍是当前一线治疗的标准方案。

 

近年来，HER2阳性领域涌现了众多小分子TKI。今年ESMO大会上徐兵河院士汇报了PHILA研究结果，PyroHT双靶方案相较于单靶方案也有PFS的显著改善（研究者评估：24.3 vs 10.4个月，HR 0.41，95%CI：0.32~0.53，P＜0.0001），但毒副反应也更大，尤其是腹泻（≥3级腹泻：46.5%vs 3.1%）需要引起关注，因为化疗导致的骨髓抑制再加上腹泻，对临床管理而言是一个挑战，尽管集落刺激因子（CSF）对骨髓抑制的管理已经非常成熟、规范。因此，小分子TKI能否取代曲帕双靶，仍需要看后期的随访数据以及大家的认可度。

 

在抗体偶联药物方面，T-DXd已经取代T-DM1成为新的二线治疗标准。目前T-DXd一线治疗的DESTINY-Breast09研究正在进行中。在已报道的DESTINY-Breast03研究中，T-DXd二线治疗研究者评估的中位PFS也达到了25.1个月，不亚于CLEOPATRA研究一线治疗的数据；而且T-DXd的毒副作用相较于化疗更小。因此，T-DXd成功挑战一线治疗还是非常有希望的，我们期待未来的结果报道。

 

 

王晓稼教授：曲妥珠单抗主要阻断HER2的胞外部分，其治疗失败有可能由胞内部分的激活所导致，小分子TKI应运而生，2007年3月FDA批准拉帕替尼联合卡培他滨用于二线治疗，一定程度上改善了疗效，甚至当时经常会在二线治疗中保留曲妥珠单抗并联合小分子TKI，达到胞内、胞外同时阻断的效果。随后，EMILIA研究证实T-DM1相较于拉帕替尼＋卡培他滨可以显著延长PFS（9.6 vs 6.4个月），从而确立了T-DM1的二线治疗地位，而且很长时间以来没有被超越。

 

近年来报道的DESTINY-Breast01研究令人眼前一亮，在中位治疗6线的情况下PFS仍超过了18个月；DESTINY-Breast03研究则彻底改变了二线治疗格局，T-DXd的PFS相较于T-DM1有大幅度的延长（BICR评估：NR vs 6.8个月，HR 0.28，95%CI：0.22~0.37，P＜0.001）；ORR也提高了一倍多（79.7%vs 34.2%）。对于曲妥珠单抗耐药的患者，T-DXd取得了这么好的数据，已经成为新的二线治疗标准，并被ESMO、NCCN等国际指南推荐为二线治疗的优选方案。

 

 

王晓稼教授：小分子TKI由于分子量小，血-脑屏障透过率较高。在PHENIX研究中我们看到吡咯替尼可以推迟脑转移的发生，PERMEATE研究也证实了吡咯替尼对脑转移患者有效；此外，HER2CLIMB研究中图卡替尼对脑转移患者的治疗效果也非常出色。因此，临床上经常将脑转移的治疗与小分子TKI画上等号。实际上，以往也有研究显示曲妥珠单抗、T-DM1等大分子药物对脑转移患者有一定的效果，由于晚期患者血-脑屏障破坏，大分子药物也是可以透过血-脑屏障的，只不过药量有限。然而，新一代ADC药物T-DXd的药物抗体比更高，而且具有旁观者效应，对脑转移的疗效有了大幅提升。因此，除了小分子TKI以外，像T-DXd这类新型ADC药物在脑转移患者也是有很好的治疗效果。

 

王晓稼教授：T-DXd在维持患者生活质量方面是非常不错的。以往我们对晚期HER2阳性乳腺癌的治疗更关注其疗效，因为此类患者的进展风险比较高。但后来的曲帕双靶治疗不仅有效延长了患者生存，而且毒副反应也非常可控，具有生存或生活质量的双获益。ADC作为“魔术子弹”，靶向性、精准性比传统化疗更好，全身不良反应也更小。例如，T-DM1除了个别难以恢复的血小板减少症以外，整体的安全性比化疗更好，骨髓抑制作用更小。

 

T-DXd作为新一代ADC，循环稳定性更好，全身的毒副反应也更小，在DESTINY-Breast01研究中已经得到证实，但间质性肺病/非感染性肺炎引起了大家的警惕，有5例死亡，虽然大多数为1-2度。而随后的大型3期DESTINY-Breast03、04研究同样发现大多数间质性肺病/非感染性肺炎为轻度，且没有发生相关死亡。综合来看，可能由于DESTINY-Breast01研究中患者更靠后线，中位治疗达到了6线，功能储备性、治疗耐受性会更差一些；但从DESTINY-Breast03、04这些研究来看，间质性肺病/非感染性肺炎有时候会出现，值得临床关注，而总体上是可控的。

 

王晓稼教授

中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）

中国科学院大学肿瘤医院党委委员兼院长助理、科教部主任、乳腺内科主任，博士/博士生导师、主任医师

浙江省肿瘤智能诊断与分子技术重大疾病诊治技术研究中心副主任

国家卫健委合理用药专家组成员兼乳腺癌实践基地主任

国家肿瘤质控中心乳腺癌专委会成员

浙江省肿瘤诊治质控中心副主任兼乳腺癌专家委员会主委

CSCO乳腺癌专家委员会副主任委员

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委

浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会主任委员、乳腺癌专业委员会候任主任委员

浙江省省免疫学会副理事长

浙江省转化医学学会副理事长兼精准医学分会会长