编者按：乳腺癌的发生发展受多条信号通路调控，常见突变包括HER2、ESR1、BRCA、PIK3CA、AKT、mTOR及CDK通路相关突变等。不同分子亚型乳腺癌基因突变特征不同，已有多种针对突变基因的靶向药物上市，如PI3K抑制剂Alpelisib，AKT抑制剂Ipatasertib，mTOR抑制剂依维莫司，针对gBRCA突变的奥拉帕利、尼拉帕利等。对三阴性乳腺癌患者进行全面的免疫相关标志物评估，包括PD-L1表达、MSI/MMR、TMB等，能够筛选出更适合接受PD-1抑制剂治疗的优势人群。随着乳腺癌分子分型越来越精细，靶向药物的精准性也越来越高。基因检测在指导临床用药、疗效检测、预后评估及耐药机制探索等方面发挥着越来越重要的作用。本期，我们邀请到南昌大学第一附属医院医院的张战民教授就晚期乳腺癌患者的耐药机制及基因检测相关内容进行介绍。

 

复发转移性乳腺癌患者5年生存率仅为20%，总体中位生存时间为2～3年。不同类型的晚期乳腺癌应以分子靶向药物治疗为核心开展精准打击，进一步实现精准医疗。NGS是精准医疗领域的关键技术，具有通量高、灵敏度高、成本低等优势，是乳腺肿瘤分子分型、遗传诊断、疗效监测、耐药提示以及治疗方案选择的重要手段。2020年8月，欧洲肿瘤医学学会发布了全球首个转移性恶性肿瘤患者NGS指南，强烈建议临床研究中心在晚期肿瘤的分子筛选过程进行多基因测序，增加患者使用新药物的机会。

 

△ESMO发布：全球首个转移性癌症患者NGS检测指南^[1]

 

 

对于HR阳性的晚期乳腺癌患者，内分泌治疗为主要治疗手段，但是几乎所有的内分泌治疗在数年后都会发生耐药，主要的耐药机制包括雌激素受体α基因（estrogen receptor alpha gene，ESR1）的获得性突变、CDK4/6的组成性激活、PI3K/AKT/mTOR信号通路激活等。ESR1基因突变是HR+乳腺癌患者内分泌治疗的耐药标志物，约有3%未经治疗的患者和30%经内分泌治疗后的患者携带ESR1基因激活突变，预示着乳腺癌患者中可能有3%的原发耐药患者和30%的继发耐药患者。

 

ESR1基因突变类型主要有扩增、重排和点突变，尤以点突变最常见，主要突变热点为8号外显子的D538、Y537、L536、P535H、V534E以及其他外显子的S463P、E380Q等。多数患者内分泌治疗过程中出现ESR1基因的单点突变，而约30%的耐药突变患者会出现多个ESR1突变位点的共突变[2-3]。该基因突变不但是HR+乳腺癌患者内分泌治疗耐药的有效标志物，而且整体上还提示不良预后，提示临床及时调整针对性治疗方案。对ESR1基因突变的监测应当从明确诊断乳腺癌开始，贯穿整个内分泌治疗过程，进一步明确患者使用内分泌治疗的疗效和预后，以便优化临床治疗决策。

 

针对接受内分泌治疗后耐药并且携带ESR1基因突变的乳腺癌患者的后续治疗上，多项大型临床研究给出了答案。SOFEA和PALOMA-3两项III期临床试验回顾性分析显示，在接受内分泌治疗后，携带ESR1突变的激素受体阳性晚期乳腺癌患者使用氟维司群的疗效优于依西美坦，ESR1突变患者依西美坦治疗的PFS为2.4个月，氟维司群治疗3.9个月（P=0.01），治疗后1年OS率分别为62%和80%（P=0.04），证实了氟维司群在ESR1突变患者中的预后优势^[4]。因此，对于内分泌治疗耐药的ESR1突变型乳腺癌患者，可选择含氟维司群的治疗方案作为后续治疗方案。

 

ESR1基因突变的晚期乳腺癌患者除了可以获益于氟维司群的治疗之外，靶向药物依维莫司也在临床试验中展现了良好的治疗疗效。Ⅲ期临床试验BOLERO-2分析发现患者携带ESR1基因突变的数目以及突变的位点均与不同的总生存期（OS）显著相关，携带单突变的患者OS和预后要优于双突变患者[5]。ESR1野生型患者的中位OS为32.1个月（95%CI：28.09～36.40个月），携带D538G、Y537S突变的患者中位OS分别为25.99个月（95%CI：19.19～32.36个月）、19.98个月（95%CI：13.01～29.31个月），而双突变型患者的中位OS则更短，为15.15个月（95%CI：0.87～27.43个月）。

 

研究发现，mTOR抑制剂依维莫司治疗能改善ERS1野生型、单突变型（Y537S除外）以及双突变型患者的PFS，与安慰剂治疗相比，野生型8.48个月vs 3.94个月（HR，0.4)、突变型5.42个月vs 2.76个月（HR，0.52），双突变型：5.48个月vs 2.78个月；(HR，0.53）。因此，mTOR抑制剂依维莫司也可适用于内分泌治疗失败且携带ESR1基因突变的HR+晚期乳腺癌患者，可显著改善患者的PFS的同时降低复发死亡风险。

 

HR阳性晚期乳腺癌患者主要以内分泌治疗和靶向治疗为主。对于HR阳性患者，需要关注内分泌治疗耐药相关基因突变（ESR1、CYP2D6、CyclinD-CDK4/6-INK-Rb通路、PI3K/AKT/mTOR通路等），患者可根据基因检测选择可能获益的药物如氟维司群、托瑞米芬、PI3K抑制剂、mTOR抑制剂、奥拉帕利（BRCA1/2）、FGFR抑制剂（FGFR1/2/3）、帕博利珠单抗（PD-1）、恩曲替尼（NTRK融合）。

 

PI3K整条通路的突变率在乳腺癌中高达70%，包括PIK3CA突变、PI3K其他相关基因的突变或扩增、下游因子如AKT1、AKT2、PDK1等相关基因的突变等。其中PIK3CA在HR+/HER2-乳腺癌中的突变率高达40%，超过80%的PIK3CA突变均位于该基因的螺旋域（E542K和E545K）或激酶域（H1047R）。与ESR1突变不同，PIK3CA在乳腺癌转移灶与原发灶的突变率基本一致，提示肿瘤在早期已出现PI3KCA基因突变。

 

早期研究比较多的是pan-PI3K抑制剂，靶向PI3Ks（α，β，γ及δ），但PI3K在很多正常的信号转导途径中也起着非常重要的作用，广泛抑制PI3K可导致较高的不良事件（AE）和脱靶毒性风险，例如Buparlisib因副作用过大而被放弃研发。相比之下，靶向PI3Kα亚基的选择性抑制剂表现出更好的疗效和耐受性，成为近年来的研究热点。

 

PI3Kα抑制剂主要包括Inavolisib和Alpelisib，其中Inavolisib的特异性非常强，其对PI3Kα的选择性是对其它Ⅰ类PI3K亚型的300倍。当然，还有不少其它PI3Kα抑制剂也正在研究中。目前以Inavolisib和Alpelisib为代表的PI3Kα抑制剂已经在PIK3CA突变晚期乳腺癌患者中取得了卓越的疗效和良好的安全性，有望开启乳腺癌精准靶向治疗时代。

 

HER2阳性乳腺癌约占全部乳腺癌患者的20%以上。目前，抗HER2单抗、小分子酪氨酸激酶抑制剂及抗体偶联药物的升级逐步提升了HER2阳性患者的治疗效果。然而，晚期患者仍然进展较快，较易出现耐药。HER2阳性晚期乳腺癌患者需检测HER2突变状态以协助选择后线治疗药物。全面评估HER-3、MET、PTEN及PI3K/AKT/mTOR等耐药相关基因突变及PD-L1蛋白表达情况，可辅助HER2通路以外的临床方案制定，如PIK3CA抑制剂或免疫检查点抑制剂治疗。

 

TNBC约占全部乳腺癌的15%～20%，是临床预后较差的一个亚型，是精准靶向治疗的重点和难点。目前，TNBC潜在的治疗靶点有PI3K/AKT/mTOR、BRCA1/2、FGFR1/2/3等。约10%～15%的TNBC存在胚系或体系BRCA1/2突变，对于铂类化疗以及PARP抑制剂显示出更高的疗效。化疗是TNBC患者最主要的治疗方式，通过评估胚系单核苷酸多态性如DNA氧化损伤相关的碱基切除修复通路为TNBC患者选择敏感的化疗药物。TNBC患者BRCA1/2、PIK3CA/AKT1/PTEN通路等基因突变频率较高，可相应选择PARP抑制剂、AKT抑制剂等靶向治疗和免疫检查点抑制剂的治疗。

 

对晚期乳腺癌患者进行全面的免疫相关标志物评估，包括PD-L1表达、MSI/MMR、TMB等，PD-L1的表达水平和疗效存在正相关，能够实质性改善患者的总生存期，TMB高或MSI-H/dMMR的患者，PD-1抑制剂的有效率更高，生存期更长，更适合接受PD-1抑制剂的治疗。同时也需关注免疫超进展和免疫耐药相关基因的检测，如EGFR、MDM2/4等、JAK1/2、B2M等，PD-1抑制剂治疗后，可能会发生爆发进展。基于乳腺癌临床实践及药物研发现状，推荐经济条件允许、病理标本可及的晚期乳腺癌患者进行全面的基因检测。不同分子亚型晚期乳腺癌患者基因突变特征有共性也有特性，应根据不同分子分型选择性进行基因检测。

 

参考文献：

 

[1]Mosele F，Remon J，Mateo J，et al.Recommendations for the use of next-generation sequencing(NGS)for patients with metastatic cancers:a report from the ESMO Precision Medicine Working Group.Ann Oncol 2020 Nov;31(11):1491-1505.

 

[2]On A，Ss B，Ls B，et al.The association between type of endocrine therapy and development of estrogen receptor-1 mutation(s)in patients with hormone-sensitive advanced breast cancer:A systematic review and meta-analysis of randomized and non-randomized trials[J].Biochimica et Biophysica Acta(BBA)-Reviews on Cancer，1872(2).

 

[3]Dustin D，Gu G，Fuqua SAW.et al.ESR1 mutations in breast cancer.Cancer.2019;125(21):3714-3728.

 

[4]Richard S.Finn.PALOMA-3Trial in HER2-Negative Metastatic Breast Cancer:Challenge of Moving BeyondEstrogen Receptor Positivity.June 10，2016.ascopost.com.

 

[5]Chandarlapaty S，Chen D，He W，Sung P，Samoila A，You D，Bhatt T，Patel P，Voi M，Gnant M，Hortobagyi G，Baselga J，Moynahan ME.Prevalence of ESR1 Mutations in Cell-Free DNA and Outcomes in Metastatic Breast Cancer:A Secondary Analysis of the BOLERO-2 Clinical Trial.JAMA Oncol.2016 Oct 1;2(10):1310-1315.

 

 

张战民

 

南昌大学第一附属医院肿瘤科

 

医学博士主任医师硕士研究生导师

 

江西省整合医学学会肿瘤肿瘤精准诊疗分会副主任委员

 

江西省养生康复协会乳腺癌专业委员会副主任委员

 

江西省整合医学学会肿瘤分子靶向治疗分会常委

 

江西省整合医学学会肿瘤免疫治疗分会常委

 

中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会委员

 

江西省康复医学会乳腺癌康复专业委员会委员

 

从事肿瘤放化疗的临床及基础研究工作，专业重点为乳腺，泌尿，妇科系统肿瘤的临床研究。在恶性肿瘤的放疗、化疗、内分泌及生物治疗方面积累了丰富的临床经验。