编者按：随着诊疗技术的不断进步，乳腺癌已经逐渐向精准治疗的方向发展。多基因检测（multi-gene assay，MGA）技术可以区分同一分子亚型乳腺癌的不同预后并进行疗效预测，指导辅助治疗决策。对于激素受体阳性/HER2阴性（HR+/HER2-）的Lumimal型早期乳腺癌患者，其总体复发风险不高，是否需要化疗，一直是困扰临床的问题。目前的循证医学证据显示，21基因检测和70基因检测都具有预测早期乳腺癌患者化疗获益的作用。肿瘤瞭望邀请南昌大学第一附属医院医院的张战民教授对早期乳腺癌多基因检测相关内容进行学术分享，以飨读者。

 

 

乳腺癌多基因检测（multi-gene assay，MGA）是指在分子分型的基础上，通过检测乳腺癌肿瘤组织中与肿瘤细胞生长调控相关的若干个代表性基因的表达水平，进行量化、建立相应的数学模型，从而区分同一分子亚型乳腺癌的不同预后并进行疗效预测，指导辅助治疗决策。早期乳腺癌常见的多基因检测工具包括Oncotype DX、MammaPrint、Breast Cancer Index（BCI）、EndoPredict（EP）、PAM50、28基因、GGI等。早期乳腺癌多基因检测的价值在于：避免过度医疗、预测复发风险、指导治疗决策。

 

 

乳腺癌21基因检测由美国Genomic Health公司研发，针对ER或PR阳性、HER2阴性、淋巴结阴性的早期乳腺癌患者。21基因检测由增殖组、侵袭组、HER2组、雌激素组和其它组的16个癌症相关基因以及参照基因组的5个内参基因组成。通过检测肿瘤组织中21个特异性基因的表达水平，计算出一个复发风险评分（Recurrences core，RS）来评估乳腺癌复发指数以及接受化疗的效益比。在检测中，优势基因较多就会获得一个较低的RS数值，而劣势基因较多则会得到一个较高的RS数值，RS取值0～100。传统分界为：＜18分为复发低危；18-30为复发中危；＞31为复发高危。

 

NSABP B-14及NSABP-20等研究告诉我们，早期乳腺癌21基因可预测10年复发风险，OncotypDx RS评分评越高，复发风险越高，化疗获益越显著。基于21基因检测的TAILORxⅢ期前瞻性临床研究[1]重点关注了中风险的乳腺癌患者，这部分人群很难决定最佳的辅助疗法。TAILORx基本入组标准为：浸润性乳腺癌女性，18～75岁，淋巴结阴性，ER和/或PR阳性，HER2阴性，肿瘤1.1cm～5.0cm（或0.6cm～1.0cm且Grade中高级）。

 

TAILORx研究结果显示：低风险患者单独内分泌治疗即可，高风险患者应给予内分泌联合化疗方案，RS分值在11～25分之间的中风险患者单独使用内分泌治疗并不比内分泌联合化疗的疗效差，研究进一步分析发现，对于年龄＞50岁中风险患者以及36%的年龄≤50岁患者，辅助化疗可能是多余的。

 

对于1～3枚淋巴结转移的绝经后乳腺癌患者，SWOG 8814Ⅲ期随机对照研究共纳入367例患者，评估了单用他莫昔芬或化疗序贯他莫昔芬或化疗同步他莫昔芬治疗绝经后ER/PR+、淋巴结阳性乳腺癌患者的疗效。结果显示，仅接受他莫昔芬内分泌治疗人群中，RS有预后价值，低危组（RS＜18）未显示化疗获益。同样，在Plan B研究中15.3%的病例（N0-1）RS＜11分，仅接受内分泌治疗的5年DFS可达94%。

 

2021年12月1日New England Journal of Medicine（NEJM）在线发表了RxPONDER研究[2]的结果，该研究入组患者为腋窝淋巴结阳性1-3个、RS≤25、HR+/HER2-乳腺癌（评分范围0～100，评分越高表明预后越差），1∶1随机分配至仅内分泌治疗组或化疗加内分泌治疗组。研究发现，在有1～3个阳性淋巴结且RS≤25的绝经前女性中，接受化疗及内分泌治疗的患者比仅接受内分泌治疗的患者具有更长的无侵袭性疾病生存期和无远处复发生存期，即使复发率很低，化疗也取得了显著获益。而具有相似特征的绝经后患者未从辅助化疗中获益，此类患者能够安全地放弃辅助化疗，而不损害有创无病生存和远距离无复发生存。表明1～3个淋巴结转移、RS≤25的HR+/HER2-患者中化疗的相对获益并没有随着RS的增加而增加。

 

2022版ASCO指南[3]对于各多基因检测工具适应范围进一步明确，新增了Oncotype DX在绝经后淋巴结阳性人群的使用以及EndoPredict在淋巴结阳性人群的使用；明确了MammaPrint在临床高危且年龄大于50岁人群的推荐。

 

 

根据TAILORx研究和RxPONDER研究，指南对Oncotype Dx进行了更新，推荐其在绝经后患者（N0或N1-3）的使用，同时额外推荐其在绝经前淋巴结阴性患者的使用。

 

 

乳腺癌70基因检测由荷兰癌症研究院于2002年开发，针对的对象是ER或者PR阳性、HER2阴性、淋巴结阴性或者1-3枚淋巴结阳性的早期乳腺癌患者。它是对乳腺癌肿瘤组织的70个相关基因进行分析，从而推测患者在化疗中的获益程度。它没有具体的RS评分，只有低危（10年复发风险为14.8%）与高危（10年复发风险为49.4%）这两种结果，让医患更加方便进行治疗方式选择。

 

相较于2019年ASCO指南中MammaPrint（70基因）被推荐于临床高危乳腺癌患者，此次指南明确MammaPrint检测适用范围，适用于临床高危且大于50岁的人群，此推荐是基于MINDACT研究[4]中ER+/HER2-淋巴结0-3个阳性的乳腺癌患者临床高危，70基因检测低危时，8年随访结果表明≤50岁患者中化疗组的DMFS为93.6%，而免除化疗组的DMFS为88.6%，仍有5%的化疗获益，无法明确是否能豁免化疗；而大于50岁临床高危患者化疗无明显获益（DMFS：90.2%vs.90.0%），因此可推荐70基因检测用于临床高危、年龄大于50岁的患者，不推荐其在年龄≤50岁且临床高危的患者以及在临床低危患者中的使用。

 

 

 

乳腺癌50基因检测主要用来评估绝经后的ER或者PR阳性，HER2阴性乳腺癌患者在内分泌治疗后的复发风险。其复发得分是根据50个基因的表达谱与肿瘤的病理大小来计算，0～100计数。

 

相较于21基因检测，其可以有效地对术后5年和15年的复发风险进行分层，但其对辅助化疗疗效的预测尚未被证实。更新版指南中仅推荐其在绝经后淋巴结阴性患者中的使用。

 

 

 

乳腺癌28基因检测是中国台湾学者自主研发，针对亚洲人群，ER或者PR为阳性，HER2为阴性的早期乳腺癌患者。在考虑28个乳腺癌相关基因下，还考虑了肿瘤的大小、患者的年龄、淋巴结状态、病理分级等临床指标，进行综合测评。

 

从2022年ASCO指南更新来看，基于目前已发布研究结果，各种基因检测适用人群各不相同，临床应基于循证证据和可及性针对性选择。对于第一代多基因表达谱检测，Oncotype DX（原研21基因）仍为目前首要推荐，且已经覆盖绝经前淋巴结阴性人群，但指南同时提到Oncotype DX仅在美国当地中心实验室才能完成检测，原研问题依然存在；MammaPrint（70基因）进一步明确了检测的范围，仅在临床高危且年龄大于50岁人群推荐使用，帮助患者进一步明确豁免化疗的可行性；而对于第二代多基因表达谱检测，EndoPredict（12基因）是首次将多基因评分和临床指标T/N结合的预后工具，在本次指南更新中推荐范围继续拓展，新增淋巴结阳性患者推荐，证明了其精准的预后能力和广阔的应用前景。而PAM50仍需更多数据验证，目前指南仅推荐其在绝经后淋巴结阴性患者中的应用。

 

参考文献：

 

[1]Francis PA，Pagani O，Fleming GF，te al.Adjuvant Chemotherapy Guided by a 21-Gene Expression Assay in Breast Cancer.N Engl J Med.2018 Jul 12;379(2):111-121.

 

[2]Kalinsky K，Barlow WE，Gralow JR，et al.21-Gene Assay to Inform Chemotherapy Benefit in Node-Positive Breast Cancer.N Engl J Med.2021 Dec 16;385(25):2336-2347.

 

[3]Andre F，Ismaila N，Allison KH，et al.Biomarkers for Adjuvant Endocrine and Chemotherapy in Early-Stage Breast Cancer:ASCO Guideline Update.J Clin Oncol.2022 Jun 1;40(16):1816-1837.

 

[4]Piccart M，van’t Veer LJ，Poncet C，et al.70-gene signature as an aid for treatment decisions in early breast cancer:updated results of the phase 3 randomised MINDACT trial with an exploratory analysis by age.Lancet Oncol 2021 Apr;22(4):476-488.

 

 

张战民

 

南昌大学第一附属医院肿瘤科

 

医学博士主任医师硕士研究生导师

 

江西省整合医学学会肿瘤肿瘤精准诊疗分会副主任委员

 

江西省养生康复协会乳腺癌专业委员会副主任委员

 

江西省整合医学学会肿瘤分子靶向治疗分会常委

 

江西省整合医学学会肿瘤免疫治疗分会常委

 

中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会委员

 

江西省康复医学会乳腺癌康复专业委员会委员

 

从事肿瘤放化疗的临床及基础研究工作，专业重点为乳腺，泌尿，妇科系统肿瘤的临床研究。在恶性肿瘤的放疗、化疗、内分泌及生物治疗方面积累了丰富的临床经验。