第25届全国临床肿瘤学大会暨2022年CSCO学术年会于11月5-12日以线下（北京、济南和哈尔滨）、线上相结合的形式举行。在CSCO非小细胞肺癌专家委员会肺癌新进展专场，同济大学附属上海肺科医院周彩存教授作报告《ADC开启NSCLC治疗的新篇章》。本文介绍这项报告的主要内容，供读者参考。

 

周彩存教授作报告《ADC开启NSCLC治疗的新篇章》

 

抗体偶联药物（ADC）由单克隆抗体、连接链和载荷药物三部分构成，综合了抗体疗法及化疗的主要优势，兼具靶向和杀伤能力。近年来，ADC药物已获得多项临床试验结果支持，有望为肿瘤患者提供更好的治疗选择。ADC药物发展历经百年，经三代技术升级，其稳定性、DAR值均一性、CMC特性、抗肿瘤活性不断改善，扩大了治疗窗。2019-2021年批准的ADC药物已超过了过去10年。以下介绍HER2、HER3、TROP2、MET和CEACAM5等靶点以及代表药物的研发进展。

 

 

HER2基因扩增、基因突变和蛋白过表达在非小细胞肺癌（NSCLC）中均有发现，发生率分别为2~3%、1~3%和2.5%。

 

 

T-DM1用于HER2突变NSCLC患者的II期篮式研究结果显示，18例患者接受3周方案静脉T-DM1（剂量为3.6mg/kg）治疗，总体缓解率（ORR）为40%，达到了主要终点，中位无进展生存（mPFS）为5.0个月。这项结果在2018年发表于J Clin Oncol。

 

 

在T-DXd的单臂I期剂量递增和扩展试验中，T-DXd治疗HER2突变NSCLC患者的ORR为72.7%（8/11），mPFS为11.3个月。II期Destination-Long01试验评估了T-DXd 6.4 mg/kg q3w在晚期HER2突变和HER2过表达NSCLC中的疗效和安全性，T-DXd在91名HER2突变患者中的ORR为54.9%，疾病控制率（DCR）为92%，mPFS和中位总生存（mOS）分别为8.2和17.8个月；T-DXd在49例HER2过表达患者中的疗效有限，ORR仅为24.5%，DCR为69.4%，中位缓解持续时间（mDOR）为6.0个月，mPFS为5.4个月，mOS为11.3个月。T-DXd今年被FDA批准用于治疗不可切除或转移性的HER2突变经治NSCLC患者。

 

 

受体酪氨酸蛋白激酶ERBB3(HER3)在大多数EGFR突变的肺癌中表达。鉴于HER3在NSCLC中的高表达及其在介导EGFR-TKI耐药中的潜在作用，HER3成为了NSCLC中受关注的ADC靶点。

 

 

HER3-DXd由HER3单抗Patritumab通过四肽连接子与拓扑异构酶I抑制剂Deruxtecan(Dxd)偶联而成。根据Cancer Discov期刊今年发表的I期U31402-A-U102研究（NCT03260491）结果，HER3-DXd 5.6 mg/kg在既往接受过EGFR-TKI治疗的NSCLC患者中的ORR为39%，DCR为72%，mPFS为8.2个月；其中，之前接受过铂类化疗和奥希替尼的患者亚组（n=44）的ORR达到39%，DCR为68%。

 

在HER3-DXd治疗不携带EGFR激活突变的NSCLC患者的I期临床试验中，中位随访时间为19.7个月时，在携带其它癌症驱动基因突变的NSCLC患者中，ORR为28.6%，DCR为76.2%，mDOR为9.4个月，mPFS为10.8个月；在无驱动基因改变的患者中，ORR为26.9%，DCR为73.1%，mDOR为9.6个月，mPFS为4.2个月。

 

 

滋养细胞表面抗原2（TROP-2）是一种广泛表达的跨膜糖蛋白，是上皮细胞粘附分子（EpCAM）家族的成员。TROP2高表达于肺腺癌组织中并与不良预后相关。

 

SG是一种由人源化的抗TROP2单抗Sacituzumab通过酸可切割连接子连接到拓扑异构酶-I抑制剂SN-38上的ADC药物。在晚期上皮癌的I/II期IMMU-132-01篮式试验（NCT01631552）中，SG在既往接受过多种治疗的转移性NSCLC患者中的ORR为19%，mPFS为5.2个月，mOS为9.5个月。

 

 

Dato-DXd由靶向Trop2的人源IgG1单抗Datopotamab、可裂解半胱氨酸连接子和DNA拓扑异构酶DXd三部分组成。在TROPION-PanTumor01试验中，Dato-DXd治疗实体瘤显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性。根据2022 WCLC摘要MA13.07展示的TROPION-Lung02研究结果，对于无可靶向驱动基因组改变的初治或经治的晚期或转移性NSCLC患者，Dato-DXd联合帕博利珠单抗的双联方案、Dato-DXd联合帕博利珠单抗/铂类化疗的三联方案都显示出可耐受的安全性，分别有40%和60%的患者发生了≥3级治疗期间出现的不良事件（TEAE）；两药（n=38）和三药（n=37）方案在整体人群的ORR（确认+未确认）分别为37%和41%，DCR均为84%；在未接受过治疗的患者中的ORR分别为62%和50%。Ⅲ期TROPION-Lung08研究（NCT05215340）评估了Dato-DXd+帕博利珠单抗vs帕博利珠单抗单药一线治疗PD-L1 TPS＞50%的晚期/转移性NSCLC的疗效。

 

 

NSCLC中存在间充质向上皮转化（MET）基因的一系列变化，包括激活突变（METex 14）、基因扩增和蛋白过表达。

 

 

Teliso-v由人源化重组IgG1κ抗体ABT-700（telisotuzumab）与微管抑制剂和细胞毒素单甲基auristatin E（MMAE）通过缬氨酸-瓜氨酸接头偶联而成。2021 WCLC摘要OA15.04展示了Teliso-v单药治疗c-MET阳性晚期NSCLC经治患者的单臂II期研究结果（NCT03539536），Teliso-V在EGFR野生型非鳞状NSCLC队列中显示出有前景的ORR和可耐受的安全性，ORR为35.1%（13/37），mDOR为6.9个月，其中c-Met高表达患者的ORR为53.8%（7/13）。基于这些数据，Teliso-V于2022年被授予突破性疗法认定，用于治疗EGFR野生型、c-Met过度表达、铂类治疗期间或之后疾病进展的晚期/转移性非鳞NSCLC患者。

 

 

癌胚抗原相关细胞黏附分子（CEACAMs）是一种癌症驱动蛋白，在许多肿瘤类型中过度表达，但在正常组织中几乎不表达，有潜力提供一种新的方法来攻击癌症，并具有最小的副作用。

 

 

TUSA是一种靶向CEACAM5的DM4结合型ADC。在92名非鳞状NSCLC患者中进行的首项人体试验的扩展队列研究显示，TUSA具有良好的安全性和有效性，ORR在CEACAM5高表达（IHC≥2+以及≥50%细胞）队列中的数值更高，为20.3%；在CEACAM5中度表达（IHC≥2+以及＜50%细胞）队列中为7.1%。III期CARMEN-LC03试验招募了CEACAM5高表达的晚期非鳞状NSCLC患者，对比TUSA 100 mg/m2每2周一次方案或多烯紫杉醇75 mg/m2每3周一次治疗，期待试验结果的发布。

 

根据蛋白质靶点继续划分NSCLC

 

 

技术进步使ADC作为一类有效的抗癌药物，紧随免疫治疗之后即将用于肺癌的治疗。目前的可靠靶点包括HER2、HER3、TROP2、MET和CACAM3。新的连接子（linker）和有效载荷（payload）的研究进展使ADC用于肺癌治疗成为可能。

2022 CSCO会议现场