编者按：中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会专家组在总结CDK4/6抑制剂常见不良反应的发生率、临床表现和严重程度分级后，结合临床经验并参考国内外研究进展，制订了不良事件的管理措施，形成了《乳腺癌CDK4/6抑制剂不良反应专家共识》。在第25届全国临床肿瘤学大会（CSCO 2022）上，复旦大学附属肿瘤医院王碧芸教授以“乳腺癌CDK4/6抑制剂不良反应专家共识解读”为题进行了报告，本文对相关内容进行了整理，以飨读者。

 

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，约65.9%的乳腺癌病理分型为激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性。HR+/HER2-乳腺癌患者以内分泌治疗为主，近年来，随着靶向药物的相继问世，细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂联合内分泌治疗已成为HR+/HER2-转移性乳腺癌的优选治疗方案。现已有4种不同CDK4/6抑制剂（哌柏西利、瑞博西利、阿贝西利和达尔西利）先后获得批准上市。随着CDK4/6抑制剂的广泛应用，药物的不良反应也越来越受到关注，其中常见不良反应主要包括骨髓抑制、腹泻、肝功能异常等。

 

 

中性粒细胞减少是CDK4/6抑制剂最常见的不良反应，且亚裔患者中报告的中性粒细胞减少的发生率高于非亚裔患者。

 

 

CDK4/6抑制剂导致的中性粒细胞减少普遍开始出现在用药的第1个周期，3级以上中性粒细胞减少的中位持续时间为3～16天。和化疗引起的骨髓抑制不同，CDK4/6抑制剂不会导致中性粒细胞前体死亡，通过临床密切监测和管理，也较少引起发热性中性粒细胞减少。

 

监测指标及频率建议：建议在患者满足中性粒细胞计数≥1.0×109/L且血小板计数≥50×109/L时开始CDK4/6抑制剂治疗。之后每个周期治疗开始时（前2个周期治疗开始时和治疗的第15天）以及有临床指征时监测全血细胞计数，多重化疗后骨髓抑制恢复欠佳的患者，建议每周监测全血细胞计数，选择合理的初始剂量及合适的CDK4/6抑制剂。

 

对于治疗期间出现的中性粒细胞减少，大多可通过暂停用药恢复骨髓功能。不推荐将粒细胞集落刺激因子（G-CSF）作为一级预防，对于3级伴发热或4级中性粒细胞减少的患者，可以考虑使用G-CSF对症治疗。

 

 

 

腹泻是CDK4/6抑制剂最常见的胃肠道不良反应。4种CDK4/6抑制剂（哌柏西利、瑞博西利、阿贝西利和达尔西利）均会导致腹泻发生。阿贝西利腹泻的发生最为常见，对于胃肠功能欠佳的患者，建议优先选择其他CDK4/6抑制剂。腹泻大多发生在用药早期，随着治疗时间的延长，腹泻的发生率和严重程度显著降低。

 

 

充足的患者宣教有助于腹泻管理，指导患者记录排便频率、大便性状变化情况以尽早发现腹泻症状并及时就医。轻、中度的单纯性腹泻患者应增加液体摄入量，调整饮食，少食多餐，避免进食刺激性食物。推荐洛哌丁胺作为腹泻的对症治疗，一旦出现稀便即开始使用。当停止腹泻12 h后，应停止使用洛哌丁胺。共识建议暂不推荐针对腹泻进行一级预防。

 

 

CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗导致的肝功能异常多为无症状的转氨酶升高，3级转氨酶升高常发生在接受瑞博西利和阿贝西利治疗的患者中。瑞博西利至3级转氨酶升高的中位时间为85天，缓解至≤2级的中位时间为22天。阿贝西利至3级转氨酶升高的时间为57～185天，缓解至≤2级的时间为13～15天。与哌柏西利、瑞博西利、阿贝西利相比，达尔西利较少引起3级转氨酶升高。

 

 

CDK4/6抑制剂相关肝功能异常处理原则见图3。临床上用于护肝的药物原则上均可用于治疗CDK4/6抑制剂引起的肝功能异常。

 

 

 

CDK4/6抑制剂所致的皮肤及皮下组织不良反应主要表现为皮疹（10%～25%）和脱发（5%～27%），多为1～2级，3级发生比例极低（约1%）。建议加强患者宣教，避免过度日晒，保持皮肤护理，使用温和的洗发用品。可使用局部润肤剂和局部类固醇药物治疗皮疹。必要时咨询皮肤科医师。

 

 

 

CDK4/6抑制剂引起QT间期延长的发生率为1.0%～8.5%，其中以瑞博西利的发生率最高，≥3级QT间期延长的发生率为1.0%～3.1%。QT间期延长可能会引起头晕和晕厥，严重时可出现尖端扭转型室性心动过速（TdP），甚至可致心室颤动和猝死。

 

计划接受瑞博西利治疗的患者，建议在第1个周期的第14天、后续每个周期的第1天及有临床指征时检查心电图和血清电解质（包括钾、钙、磷和镁）。避免与已知可延长QT间期的药物联用。MONALEESA-7研究提示，瑞博西利应避免与他莫昔芬联合使用，他莫昔芬会增加瑞博西利的峰值浓度，从而增加瑞博西利QT间期延长的风险。

 

如果患者在用药期间出现心电图特征（如频繁的室性早搏或短暂的非持续性室性心动过速）预示着TdP出现或已发生TdP，则应服用治疗QT间期延长的药物，如硫酸镁，并尽快住院监测。

 

 

VTE事件包括深静脉血栓形成、肺栓塞、脑静脉窦血栓形成、锁骨下静脉血栓形成或腋静脉血栓形成、下腔静脉深静脉血栓和盆腔静脉血栓形成。VTE最常见于阿贝西利，发生率为5.3%。瑞博西利所致VTE的发生率为2%。对于血液高凝状态明显或血栓栓塞疾病高风险的患者，应在服用CDK4/6抑制剂前给与充分评估。

 

抗凝治疗为VTE治疗的基础。在诊断为VTE后，应请相关科室会诊并行药物治疗，无抗凝禁忌证的情况下应立即进行抗凝治疗。

 

 

接受CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的患者，间质性肺疾病或肺炎的发生率为1.64%，≥3级的发生率为0.28%。间质性肺疾病或肺炎是以弥漫性肺实质、肺泡炎症和间质纤维化为病理基本病变，以活动性呼吸困难、X线胸片弥漫性浸润阴影、限制性通气障碍和低氧血症为临床表现的疾病。CDK4/6抑制剂治疗过程中医师应注意监测患者是否出现肺部症状（如缺氧、咳嗽、呼吸困难），对于出现新发或恶化的呼吸系统症状并怀疑肺炎的患者，应立即对患者进行评估。同时，推荐呼吸专科医师会诊，排除感染性肺炎后，给予糖皮质激素治疗。

 

 

1.老年患者：建议根据老年患者的脏器功能和体力状态综合评估，给予更密集的用药监测并及时调整剂量。与年轻患者比较，老年患者发生腹泻和疲乏的比例明显增加，推荐选择腹泻发生率较低的CDK4/6抑制剂。

 

2.儿童和青少年患者：尚未确定在儿童和青少年患者中CDK4/6抑制剂的安全性和疗效，不建议使用。

 

3.孕妇及哺乳期女性患者：不建议在妊娠期间使用CDK4/6抑制剂。接受CDK4/6抑制剂治疗的患者不应哺乳。

 

4.肾功能损伤患者：轻度或中度肾功能损伤患者使用CDK4/6抑制剂无需调整剂量。建议以较低的剂量作为重度肾功能损伤患者的起始剂量。

 

5.肝功能损伤患者：轻度肝功能损伤患者接受CDK4/6抑制剂无需调整剂量，中重度肝功能损伤患者降低剂量。由于达尔西利特有的哌啶结构有利于避免潜在的肝脏不良反应，在肝功能损伤、肝肾功能储备较低的患者或合并使用潜在导致肝损伤药物的患者中有潜在应用价值。

 

6.合并心血管疾病、基线心电图QTcF＞450 ms或有潜在QTc间期延长风险的患者：如同时服用影响QT间期的药物的患者，慎用瑞博西利，并注意监测心电图和血清电解质。

 

7.合并胃肠道疾病或合并血栓或高凝状态的患者：慎用阿贝西利。

 

8.骨髓功能储备较差或多重化疗后骨髓功能尚未恢复的患者：应用哌柏西利、瑞博西利及达尔西利注意密切监测全血细胞计数，必要时可谨慎选择起始剂量，观察1个治疗周期后再考虑是否恢复足剂量使用。

 

七、针对不良反应的CDK4/6抑制剂剂量调整

 

共识建议临床可根据患者个体安全性与耐受情况来调整CDK4/6抑制剂的使用剂量，可能需要通过中断给药或减少剂量来控制某些不良反应，具体剂量调整策略见表。

 

 

不同CDK4/6抑制剂在晚期乳腺癌中的疗效已经得到了充分验证，但是不良反应谱差异较大，需要结合患者的基线情况和既往病史制定出更加个体化的用药方案，因此，中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会专家组讨论后制定了《乳腺癌CDK4/6抑制剂相关性不良反应管理共识》，希望本共识可以帮助临床医师在临床实践中在保证用药安全的同时，兼顾治疗效果和患者的生活质量。

 

 

王碧芸

 

复旦大学附属肿瘤医院乳腺及泌尿肿瘤内科主任

 

主任医师，硕士生导师

 

中国临床肿瘤学会CSCO青委会候任主任委员

 

中国临床肿瘤学会CSCO患教专家委员会常务委员

 

中国临床肿瘤学会CSCO乳腺癌专家委员会委员

 

中国女医师协会临床肿瘤专业委员会常务委员

 

上海抗癌协会癌症康复与姑息治疗专委会CRPC副主任委员兼秘书长，候任主委，青委主任委员

 

上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员

 

上海市抗癌协会青年理事会常务理事

 

 

胡诗慧

 

复旦大学附属肿瘤医院乳腺及泌尿肿瘤内科硕士研究生

 

以第一/共同作者发表SCI多篇、参编肿瘤学专著多部