根据正在进行的1/2期ARROS-1试验（NCT05118789）的剂量递增部分的数据，新型脑穿透性ROS1选择性抑制剂NVL-520在经过大量治疗的ROS1融合阳性非小细胞肺癌（NCSLC）患者中诱导了临床活性，并具有良好的耐受性。

 

“目前批准的和正在研究中的ROS1-TKI是晚期ROS1融合阳性NCSLC的重要治疗手段。然而，这些药物可能有一些局限性，包括无法有效治疗靶向药物所致的耐药和脑转移患者，以及可导致神经不良事件，”纪念斯隆-凯特琳癌症中心早期药物研发部主任、ARROS-1试验的首席研究员Alexander Drilon在一份新闻稿中说。

 

Alexander Drilon，MD

 

ARROS-1是NVL-520在晚期ROS1融合阳性NSCLC和其他实体瘤患者中开展的首次人类研究。试验设置了5个剂量组：NVL-520每日一次25 mg、50 mg、75 mg、100 mg或125 mg。研究的共同主要终点是剂量限制毒性（DLT）、确定推荐Ⅱ期剂量（RP2D）和客观缓解率（ORR）。次要终点包括缓解持续时间、无进展生存期、总生存期、药代动力学、药效学和安全性。截至2022年9月1日，在35例纳入试验的患者中，34例为ROS1融合阳性NSCLC，51%有中枢神经系统（CNS）转移史。此外，77%的患者之前接受过≥3种抗癌治疗，71%的患者之前接受过≥2种的ROS1-TKI和≥1种化疗，80%的患者接受过除克唑替尼或恩曲替尼以外的ROS1-TKI，包括洛拉替尼（57%）或瑞波替尼（34%）。

 

 

在21例可评估的ROS1融合阳性NSCLC患者中，ORR为48%。所有10名应答者都是部分应答（PR）。

 

ROS1 G2032R突变患者（n=9）的ORR为78%，有CNS转移史的患者（n=11）的ORR为73%。

 

既往接受过≥2种ROS1-TKI和≥1种化疗的患者（n=17）的ORR为53%。既往接受过洛拉替尼或瑞波替尼（n=18）治疗的患者的ORR为50%。

 

Alexander Drilon认为：“这些初步数据支持NVL-520作为一种潜在的“best-in-class”ROS1选择性抑制剂，它作为ROS-TKI可能首次结合以下特点：有效和选择性靶向多种ROS1融合和继发性ROS1耐药突变（包括G2032R）、脑渗透性和避免抑制TRK（减少TRK抑制导致的剂量限制性毒性）。”

 

 

在初步数据截止日期，研究人员没有观察到DLT、治疗相关的严重不良反应（AEs）、治疗相关的头晕，也没有观察到导致NVL-520剂量减少或停用的AEs。大多数治疗相关的不良事件是低级别AE，安全性可控。最大耐受剂量尚未达到。

 

确定RP2D的第一阶段试验正在进行中。在数据截止时，研究评估的76%应答患者仍在接受NVL-520治疗。

 

Nuvalent首席医疗官Christopher Turner表示：“ARROS-1临床试验首次展示了NVL-520的安全性和临床活性，支持了NVL-520作为一种潜在的“同类中最优”ROS1选择性抑制剂，或能够克服目前获批的和正在研究的ROS1-TKI的局限性。在所有评估的剂量方案中，NVL-520在既往接受过大量治疗的患者人群中表现出治疗活性，其中许多患者已经用尽了所有可用的治疗方案，本应被排除在其他研究性ROS1-TKI研究之外。重要的是，初步数据显示NVL-520具有良好的安全性，且没有因不良事件而减少或中断剂量，这表明NVL-520有潜力提供深度和持久的应答。”

 

参考文献

Nuvalent reports preliminary phase 1 clinical data from ARROS-1 trial that support best-in-class potential of NVL-520 for patients with ROS1-positive NSCLC.News release.Nuvalent.October 28，2022.Accessed October 28，2022.https://bit.ly/3DC5dHl