随着ADC药物在HER2低表达乳腺癌患者中的布局，越来越多的研究结果相继披露。DAISY研究是一项多中心、开放标签的Ⅱ期试验，旨在通过广泛的生物标志物分析评估5.4 mg/kg剂量的单药T-DXd在晚期乳腺癌患者中的疗效。
编者按：随着ADC药物在HER2低表达乳腺癌患者中的布局，越来越多的研究结果相继披露。DAISY研究是一项多中心、开放标签的Ⅱ期试验，旨在通过广泛的生物标志物分析评估5.4 mg/kg剂量的单药T-DXd在晚期乳腺癌患者中的疗效。继2021年SABCS大会上相关研究结果披露之后，该研究生物标志物分析结果先后在2022年ESMO BC和ESMO大会上公布。《肿瘤瞭望》特邀浙江大学医学院附属第二医院邱福铭教授对DASIY研究进展进行介绍和解读。
近年来，乳腺癌发病仍呈上升趋势。世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的《2020全球癌症报告》显示，2020年乳腺癌新增人数达226万例，乳腺癌正式取代肺癌，成为全球第一大癌症。随着乳腺癌患者数量的增加，乳腺癌患者诊疗的难度也越来越大。ADC药物的出现为不同亚型乳腺癌患者的治疗带来了更多选择，下面主要介绍一下DAISY研究相关内容。
DAISY研究简介
DAISY研究是一项多中心、开放标签的Ⅱ期试验，旨在通过广泛的生物标志物分析评估5.4 mg/kg剂量的单药T-DXd在晚期乳腺癌患者中的疗效。研究分为三个队列，分别为HER2过表达（IHC3+或IHC 2+/ISH+，队列1）；HER2低表达（IHC2+/ISH-或IHC1+，队列2）；HER2不表达（IHC0+，队列3）。主要研究终点是每个队列中研究者评估的最佳疗效（BOR），次要终点为中心评估的BOR，临床获益率（CBR），疗效持续时间（DoR），无进展生存期（PFS），总生存（OS）和安全性。
△DAISY研究设计
2019年11月至2021年3月，共招募了185名女性和1名男性。患者的中位年龄55（24～82）岁，均接受过至少一种既往治疗，12例为三阴性乳腺癌患者。截至2021年10月19日，34人仍在治疗中，145人停止了治疗，患者基线特征如下。
△DAISY研究患者的基线特征
中位随访15.6个月，ITT人群中研究者评估的BOR为48.6%（86/177），HER2过表达队列为71%、HER2低表达队列为37.5%、HER2不表达队列为30%。
△DAISY研究各个队列中的BOR
ITT人群中位DoR为8.5个月，HER2过表达队列为9.7个月，HER2低表达队列为7.6个月，HER2不表达队列为6.8个月。ITT人群中位PFS为7.0个月，HER2过表达队列为11.1个月，HER2低表达队列为6.7个月，HER2不表达队列中位PFS为4.2个月。
△DAISY研究各个队列中患者的PFS
DAISY研究患者生物标志物分析
2022年ESMO BC大会上，DAISY研究患者生物标志物分析结果披露。研究者通过免疫组化（IHC）（HER2、gH2AX）对基线和治疗期间10例肿瘤活检的旁观者效应和T-DXd摄取情况进行了分析。采用多种免疫荧光（CD3、CD4、CD8、CD68、FoxP3、PD-1、PD-L1、CK/SOX10抗体）检测T-DXd在基线和治疗中的配对样本（22天或43天，n=31例）来明确其对免疫细胞调节作用。通过全外显子组测序（n=24）和免疫组化（n=25），分析了原发性和继发性耐药机制。利用人工智能（AI）对基线时HER2阳性切片图像进行分析，研究HER2空间分布的预测价值。
生物标志物分析结果显示，T-DXd抗肿瘤活性与HER2表达水平相关（P＜0.0001），T-DXd分布和HER2表达在治疗样本中呈现中度相关性（r=0.75），13/20例（65%）接受T-DXd治疗的患者中观察到了HER2表达下降。
△DAISY研究中T-DXd分布与HER2表达分布情况
同时，在HER2过表达亚组中，观察到T-DXd治疗可显著降低PD-L1表达（P=0.02），而在HER2低表达或HER2不表达亚组患者中则未观察到。
△DAISY研究中T-DXd治疗患者HER2变化情况
2022年ESMO大会上，DAISY研究进一步分析结果出炉，本次分析对T-DXd的作用机制及相关耐药原因进行了深入挖掘。相关分析结果显示，T-DXd可引起HER2阴性晚期乳腺癌的抗肿瘤免疫应答。
△DAISY研究中不同HER2水平队列，对T-DXd的治疗反应也不同
未发现T-DXd原发性耐药与频发性驱动基因变异相关，也未观察到ERBB2表达与T-DXd临床应答之间的相关性。基线时，88例患者中有5例（6%）检测到ERBB2杂合子缺失；其中4例对T-DXd治疗无反应（队列2中2例和队列3中2例）
△DAISY研究中原发耐药的全外显子检测热图
研究利用通过全外显子组测序（WES）技术，发现SLX4突变与继发耐药性有关。在进展期样本中，20对活检中有4对（20%）发现SLX4突变，在2对（10%）未与基线匹配的样本中也发现了SLX4突变。体外试验的两株乳腺癌细胞系中，SLX4沉默介导了对T-DXd的耐药性。
△SLX4功能突变丢失可能介导其对T-DXd的耐药
尽管HER2的表达随着T-DXd的治疗进展而下降，但没有强有力的证据表明T-DXd的摄取是发生耐药的主要机制。疾病进展时，在4/6例患者中观察到T-DXd分布，其中2例患者观察到HER2表达水平的下降。
△疾病进展期，2例患者观察到HER2表达的下降
目前来看，虽然有相关研究证据证明T-DXd在HER2阳性和HER2低表达乳腺癌患者中有较好的治疗效果，但相关作用机制及耐药原因始终未明确。期待未来能有更多相关数据披露，使我们从分子角度对T-DXd这一药物有充分的认识，以便更好地应用到临床患者治疗中，真正为患者带来更多获益。
邱福铭
博士，主任医师，博士生导师
浙江大学医学院附属二院肿瘤内科副主任
浙江省肿瘤微环境与免疫治疗重点实验室副主任
浙江省高层次卫生创新人才、浙江大学临床青年拔尖人才A类
浙江省免疫学会临床免疫专委会副主任委员兼青年主委
浙江省数理医学会肿瘤支持治疗专委会副主任委员
浙江省抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
浙江省医师协会肿瘤医师分会常务委员
浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会委员
浙江省医师协会肿瘤精准治疗委员会委员
浙江省数理医学会肿瘤精准诊疗专委会委员
主要从事肿瘤内科工作20年，尤其在乳腺癌、肺癌等治疗中有丰富经验；
主持国家自然科学基金面上项目3项、浙江省自然科学基金重点项目、钱江人才计划等6项目；以第一/通讯作者在GUT(IF:31.79)、Science Signaling(IF:9.51)、J Exp Clin Cancer Res(16.66)、Theranostics(IF:11.60)以及Cancer Letters(IF:9.75)等杂志发表文章10余篇。；作为第2参与人获得浙江省自然科学奖一等奖、浙江省医药卫生科技奖一等奖等7项，获得国家发明专利1项。
后记：为促进乳腺领域中外专家的交流与沟通，提高我国乳腺癌患者的整体诊疗水平，推进乳腺癌诊疗迈向创新发展的新征程。肿瘤瞭望媒体在壬寅虎年隆重开办“共君一席话”系列栏目，该项目共分为“天涯共此时、共说此丰年、云影共徘徊、谁与共争锋、百家共争鸣”五个章节，包含中外连线、MDT会诊、热点辩论等多种形式，扫描二维码进入项目专栏，欢迎收藏此网站，更多精彩内容等你来！
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