FGFR通路在肿瘤发生发展过程中发挥着重要作用，可促进肿瘤细胞的增殖、生长、转移及血管生成。酪氨酸激酶家族相较于EGFR等其他通路具有更强的异质性。FGFR的基因异常包括了最常见的FGFR3、R248C等点突变，约20%的膀胱癌患者会发生这一突变；另有14%的肝外胆管细胞癌可发生FGFR2/3的融合突变。除此以外，FGFR基因融合在其他实体瘤中较少出现。在肺鳞癌患者中，21%的患者携带FGFR的扩增，相应FGFR的mRNA表达会提高，且可能作为FGFR酪氨酸激酶抑制剂疗效的预测标志物。Rogaratinib是一款针对FGFR1-4的新型高选择性小分子酪氨酸激酶抑制剂。既往研究发现，FGFR的mRNA高表达可作为疗效预测模型，且与FGFR的类型无关。研究发现，FGFR的mRNA阳性的15例实体瘤患者，接受Rogaratinib治疗后的客观缓解率达到66.7%，其中包括1例非鳞癌患者。但近期发表的一项小样本探索性研究却发现，Rogaratinib治疗mRNA高表达的肺鳞癌患者无效。

 

研究纳入FGFR1-3的mRNA高表达的鳞癌患者，既往接受过系统化疗后进展，给予Rogaratinib 600 mg，口服，每日两次的治疗。本研究主要终点为6个月的PFS率。研究采用Simon两阶段设计，PFS率＜15%为无效，＞38%则认为有效；I类错误和把握度分别设定为5%和80%。第一阶段和第二阶段分别需要入组10例和13例患者。如果在第一阶段6个月无进展的患者小于1例，则研究提前终止。

 

该研究中，共计49例患者接受筛查，20例患者阳性，15例患者入组，FGFR1/2/3的mRNA高表达的患者分别有1例、6例和12例患者。前10例患者入组后，仅有1例患者达到了6个月时疾病仍然未进展，研究被提前终止。15例患者6个月的PFS率为6.7%，中位PFS仅为1.6个月，中位OS仅为3.5个月。从安全性看，全组3度及以上治疗相关不良反应为33%，无治疗相关的死亡事件出现，1例患者因治疗相关的不良反应而导致治疗终止，另有60%的患者因不良反应而导致剂量下调，另有60%的患者出现严重不良反应。

 

患者PFS的游泳图

 

因此，尽管临床前研究显示了Rogaratinib在FGFR的mRNA高表达患者中的抗肿瘤活性，但在人体中未能出现这一结果，这部分患者的治疗仍然存在有挑战。

 

 

基于PACIFIC研究，对于III期不可切除的非小细胞肺癌患者，同步放化疗后接受一年的度伐利尤单抗为标准治疗模式。在该研究的亚组分析中，14天内开始治疗的患者，相较于14天后开始治疗的患者具有更好的预后。但是，目前并不清楚在真实世界中，放疗结束后免疫治疗的起始时间对患者预后的影响。

 

本研究纳入III期不可手术的非小细胞肺癌患者，同步放化疗后接受至少一次度伐利尤单抗治疗，放疗结束周期不明的患者以及同步放化疗120天后接受免疫治疗的患者均排除，最终共计756例患者纳入分析。本研究主要研究终点为PFS及OS，研究以治疗结束后120天作为新的地标，在此时间节点以前出现疾病进展或死亡的患者均排除。最终，研究未发现同步放化疗后，免疫治疗的起始时间与患者预后有关系。

 

在该研究中，中位度伐利尤单抗治疗的起始时间为41天，研究者以0~29天、30~59天、60~89天、90~120天为4个时间节点，中位随访时间17.6个月，并未发现免疫治疗起始时间与患者的PFS(P=0.26)及OS(P=0.29)有关。

 

不同起始时间与患者预后的关系

 

因此，同步放化疗结束后的120天内开始给予免疫维持治疗，并不影响患者预后及获益。

 

 

EGFR-TKI是携带EGFR敏感突变非小细胞肺癌患者的标准治疗，但50%~60%的患者可因继发性T790M突变的出现导致耐药，三代靶向药物可克服这一突变，并成为这部分患者的标准治疗。2018年，美国FDA批准了三代靶向药物奥希替尼在EGFR敏感突变患者中的一线治疗地位，Nazartinib是一款新型三代靶向治疗药物，在I期临床研究中显示的较好的抗肿瘤活性。基于前期剂量探索，其II期推荐给药剂量为150 mg，口服，每日一次。本研究旨在探索该药在一线治疗中的疗效及安全性，主要研究终点为独立评审委员会评估的ORR，次要研究终点包括PFS及OS等。

 

最终，该研究共入组45例接受过至少一次Nazartinib治疗的患者。中位随访时间30个月。数据分析时，42%的患者治疗终止，另有42%的患者基线存在脑转移。独立评审委员会评估的ORR和DCR分别为69%和91%，中位DOR为25个月。PFS和OS的中位随访时间分别为17个月和25个月，中位PFS和中位OS分别为18个月和未达到。33个月的OS率为56%。19例有脑转移的患者中，18例患者有至少一次治疗后的疗效评估，两例既往接受过脑放疗。脑转移患者的ORR为67%，中位DOR为15个月，中位PFS为17个月。7%的患者因不良反应而导致治疗终止，另有40%的患者出现严重不良反应。

 

患者治疗后的游泳图

 

因此，携带EGFR敏感突变的患者，一线接受Nazartinib治疗具有较好的疗效及可管理的安全性。

 

 

靶向治疗和免疫治疗改变了非小细胞肺癌患者的一线治疗策略，患者耐药后细胞毒类药物仍然是这部分患者的治疗选择之一。白蛋白结合型紫杉醇具有较好的组织分布浓度，本研究旨在探索白蛋白结合型紫杉醇后线治疗非小细胞肺癌的疗效及安全性。

 

该研究纳入不可切除的非小细胞肺癌患者，既往接受过一种或两种细胞毒类药物治疗，携带EGFR或ALK融合的患者，需接受靶向治疗并耐药，PS评分0~2分。符合入组标准的患者接受100mg/m2的白蛋白结合型紫杉醇治疗，第1/8/15天给药，每四周为一个治疗周期，主要研究终点为ORR，次要研究终点包括PFS、OS等。

 

最终，共计65例患者入组，77%为男性；中位年龄69岁；66%的患者诊断为腺癌；分别有63.1%和36.9%的患者在二线和三线接受白蛋白结合型紫杉醇治疗。全组患者ORR和DCR分别为18.5%和61.5%，中位PFS和OS分别为3.4个月和8.6个月。鳞癌患者以及既往接受过吉西他滨治疗的患者，具有较好的PFS(P=0.0346)和更好的OS(P=0.0235)。从安全性看，治疗相关的3度及以上血液学不良反应包括中性粒细胞下降（30.8%）、淋巴细胞下降（23.1%）、贫血（1.5%）；非血液学3度及以上治疗相关不良反应包括感染（7.7%）、低钠血症（4.6%）、ALT升高（1.5%）及乏力（1.5%）。6.2%的患者出现粒细胞缺乏性发热。

 

患者的中位PFS及OS

 

该研究达到主要研究终点，白蛋白结合型紫杉醇后线单药治疗非小细胞肺癌患者具有较好的耐受性及抗肿瘤活性。