编者按：临床中，大约有1%~3%的非小细胞肺癌（NSCLC）存在RET基因融合。国际多中心1/2期LIBRETTO-001研究显示RET高选择性抑制剂Selpercatinib在此类经治、初治患者中有良好的抗肿瘤活性和耐受性。LIBRETTO-321是一项在国内开展的多中心2期试验，其研究结果与LIBRETTO-001高度一致，证实了Selpercatinib在中国RET融合阳性NSCLC患者中也具有显著的疗效和良好的安全性^[1]。近日，Therapeutic Advances in Medical Oncology杂志发表了LIBRETTO-321研究RET融合阳性NSCLC患者的结果，《肿瘤瞭望》特邀该研究PI、上海交通大学附属胸科医院陆舜教授介绍和点评该研究如下。

 

 

临床中，大约1%~3%的非小细胞肺癌（NSCLC）存在RET基因融合^[2]。中国肺癌患者基数庞大，有相当数量的此类患者。近年来，新型ATP竞争性、高选择性的RET激酶小分子抑制剂Selpercatinib为患者提供了新的治疗选择。全球多中心1/2期LIBRETTO-001试验已证实，Selpercatinib用于RET融合阳性NSCLC具有良好的抗肿瘤活性、颅内活性和安全性[3]。LIBRETTO-321研究旨在进一步评价Selpercatinib用于中国患者的疗效和安全性。

 

这是一项开放标签、多中心、2期研究，入组患者为携带RET基因改变的晚期实体瘤患者，接受Selpercatinib（160 mg，日二次口服）治疗。主要终点是独立审查委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR；RECIST 1.1）。次要终点包括持续缓解时间（DoR）、中枢神经系统（CNS）缓解率、安全性。此次发表于Ther Adv Med Oncol杂志的数据，主要分析NSCLC患者的结果。

 

 

在2020年3月16日至2021年3月25日期间共纳入77例患者，其中47例为RET融合阳性的NSCLC，队列1中26例患者经中心实验室确认为RET融合阳性，纳入主要分析集（primary analysis set，PAS）。此外还有29例携带RET突变的甲状腺髓样癌（TC）和1例RET融合阳性的TC，纳入安全性分析（图1）。

 

△图1.研究设计

 

患者基线特征如下表所示，PAS人群和所有NSCLC的中位既往治疗方案数均为2，接受过铂类化疗、PD-1/PD-L1治疗的患者比例分别为65.4%和72.3%、23.1%和23.4%；未接受过系统治疗的患者比例为30.8%和23.4%；脑转移患者比例为30.8%和36.2%。

 

△表1.基线特征

 

疗效

 

PAS人群的ORR为69.2%（1例CR，17例PR，7例SD），经治和初治患者分别为61.1%和87.5%。临床获益率（CBR）为77.8%。在18例达到CR/PR的患者中，中位至缓解时间（TTR）为1.84个月（IQR：1.74–1.87），中位至最佳缓解时间（TTBR）为1.8个月（IQR：1.81–1.91）。中位随访9.7个月时，中位DoR未达到，94.4%的患者仍在持续缓解中；中位PFS和OS均未达到。

 

所有NSCLC患者的ORR为66.0%（3例CR，28例PR，14例SD），经治和初治患者分别为58.3%和90.9%。CBR为76.6%。在31例CR/PR患者中，中位TTR和TTBR均为1.84个月。中位随访10.4个月时，中位DoR未达到，96.8%的患者仍在持续缓解中；中位PFS和OS均未达到。

 

△表2.PAS和所有NSCLC患者的疗效数据

 

△图2.PAS（a）和所有NSCLC患者（b）的肿瘤负荷最大变化瀑布图：瀑布图为IRC评估PAS（n=26）和所有NSCLC患者（n=47）所有靶病变的肿瘤负荷最大变化；瀑布图仅显示具有可测量靶病变的患者；在PAS和所有NSCLC中，分别有1和2例患者无可测量病灶。

 

△图3.PAS（a）和所有NSCLC患者（b）的缓解持续时间Kaplan–Meier估计曲线

 

CNS转移患者（n=8）的颅内ORR为62.5%（5/8）。在5例有可测量CNS病灶的患者中，颅内ORR为80%（包括1例颅内CR，3例颅内PR，1例颅内SD）。中位随访时9.3个月时，中位DoR未达到，所有患者（100%）仍在持续缓解中。

 

△图4.CNS转移患者的肿瘤负荷最大变化瀑布图

 

 

所有77例接受Selpercatinib治疗的实体瘤患者均纳入安全性分析。常见的任何级别治疗过程不良事件（TEAE）为：ALT升高（64.9%）、AST升高（61.0%）、血胆红素升高（39.0%）、血小板计数降低（39.0%）、高血压（36.4%）、低蛋白血症（33.8%）。≥3级TEAE发生率59.7%，常见为：高血压（19.5%）、ALT升高（15.6%）、AST升高（15.6%）、血小板计数降低（10.4%）、心电图QT间期延长（7.8%）。

 

△表3.安全性人群的TEAE总结

 

77例患者中只有4例（5.2%）因TEAE停药，其中3例（3.9%）经研究者判定与Selpercastinib有关（过敏、血小板计数降低、肝功能异常各1例）；TEAE导致的剂量减低率为32.5%（n=25），常见于：过敏（9.1%）、AST升高（7.8%）、ALT升高（6.5%）、血小板计数降低（5.2%）；仅有1例5级急性胰腺炎（为RET融合阳性的甲状腺癌患者），但与Selpercastinib无关。

 

对47例NSCLC患者的安全性分析，整体上与总体人群相似。任何级别TEAE和≥3级TEAE发生率分别为97.9%和61.7%，常见的≥3级TEAE为：AST升高（21.3%）、高血压（19.1%）、ALT升高（17.0%）和血小板计数降低（17.0%）。3例（6.4%）发生停药，其中2例（4.3%）与Selpercastinib相关；18例（38.3%）发生剂量减低。

 

 

LIBRETTO-321研究表明，Selpercatinib用于治疗中国RET融合阳性非小细胞肺癌患者，具有高效、持久的抗肿瘤活性（包括颅内活性），且安全性和耐受性良好；研究结果与LIBRETTO-001研究保持一致。

 

 

NSCLC已发现多种驱动基因，包括EGFR（~56%）、KRAS（~12%）、ALK（~3%）、BRAF（~2%）、HER2（~2%的）、MET（~1.3%）等^[4-9]。RET基因可编码跨膜酪氨酸激酶受体，在肿瘤生长中发挥重要作用，RET融合被认为与脑转移风险增加相关。临床中大约有1%~3%的NSCLC存在RET融合^[3]，但中国肺癌患者基数较大，每年新发RET融合阳性肺癌患者可达上万人，仍有巨大的未被满足的临床治疗需求。

 

目前针对RET融合的治疗选择十分有限。卡博替尼、凡德他尼等多靶点激酶抑制剂（MKI）在RET融合阳性患者中具有一定的抗肿瘤活性，但有效率为16%~53%，中位PFS仅为3.6~7.3个月^[10-13]。由于对RET的抑制不完全、药代动力学差，以及对其他靶点（如KDR/VEGFR2、EGFR、MET）的强烈抑制产生的显著毒性，MKI的剂量中断、减量或停止治疗发生率高。

 

Selpercatinib（LOXO-292）是一款全球范围“first-in-class”、高选择性、高效的小分子RET抑制剂，而且具有良好的血-脑屏障（BBB）穿透能力。该方案已在多个国家被批准用于治疗转移性RET融合阳性NSCLC和RET改变的甲状腺癌，主要基于LIBRETTO-001试验取得的积极结果。LIBRETTO-001是一项全球多中心1/2期研究，评估了Selpercatinib对携带RET改变的实体瘤患者（包括：RET融合阳性的NSCLC和甲状腺癌、RET突变的甲状腺髓样癌）。2022年ELCC大会报道的最新数据显示，在RET融合阳性的NSCLC患者中，既往接受过铂类治疗患者（n=247）的ORR为61.1%，中位PFS为24.9个月，中位DoR为28.6个月；而初治患者（n=69）的ORR达到84.1%，中位PFS为22.0个月，中位DoR为20.2个月^[14]。

 

LIBRETTO-321研究进一步在中国患者中确认Selpercatinib的疗效和安全性。研究结果显示，在主要分析人群（PAS）中的ORR达69.2%，其中经治和初治患者的ORR分别为61.1%和87.5%；中位随访9.7个月时，中位DoR未达到，仍有94.4%的患者处于持续缓解，中位PFS和OS均未达到。

 

RET融合阳性NSCLC患者脑转移发生率可达50%。在LIBRETTO-001研究中，Selpercatinib对脑转移患者（n=26）的颅内ORR达到84.6%，中位DoR为9.6个月^[14]。LIBRETTO-321中纳入了5例基线有可测量脑转移病灶的患者，其中4例达到了CR或PR，显示Selpercatinib具有高效的BBB穿透能力和脑转移控制效果。

 

总之，LIBRETTO-321中国人群结果与LIBRETTO-001全球人群结果高度一致。无论初治还是经治患者，Selpercatinib在中国RET融合阳性NSCLC患者中均表现出强大和持久的全身及颅内疗效。此外，Selpercatinib的耐受性良好，不良事件可控。该研究支持Selpercatinib作为中国RET融合阳性NSCLC晚期患者的有效治疗选择。此外，3期LIBRETTO-431研究将进一步探讨Selpercatinib用于晚期RET融合阳性NSCLC患者一线治疗的疗效和安全性，期待该研究能够获得积极结果，为中国RET融合阳性NSCLC患者提供更优选择。

 

参考文献：

 

[1]Lu S， Cheng Y， Huang D， et al. Efficacy and safety of selpercatinib in Chinese patients with advanced RET fusion-positive non-small-cell lung cancer: a phase II clinical trial (LIBRETTO-321). Ther Adv Med Oncol. 2022;14:17588359221105020. Published 2022 Jul 28.

 

[2]Li AY， McCusker MG， Russo A， et al. RET fusions in solid tumors. Cancer Treat Rev 2019; 81: 101911.

 

[3]Drilon A， Oxnard GR， Tan DSW， et al. Efficacy of Selpercatinib in RET Fusion-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2020;383(9):813-824.

 

[4]Meng H， Guo X， Sun D， et al. Genomic profiling of driver gene mutations in Chinese patients with non-small cell lung cancer. Front Genet 2019; 10: 1008.

 

[5]Zhang K， Chen H， Wang Y， et al. Clinical characteristics and molecular patterns of RETrearranged lung cancer in Chinese patients. Oncol Res 2019; 27: 575–582.

 

[6]Wang R， Hu H， Pan Y， et al. RET fusions define a unique molecular and clinicopathologic subtype of non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2012; 30: 4352–4359.

 

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[8]Cai W， Su C， Li X， et al. KIF5B-RET fusions in Chinese patients with non-small cell lung cancer. Cancer 2013; 119: 1486–1494.

 

[9]Xu C， Wang WX， Wang D， et al. 415P Realworld fusion landscape of RET gene fusions and its response to cabozantinib in Chinese non-small cell lung cancer (NSCLC) using next generation sequencing. Ann Oncol 2020; 31: S1404.

 

[10]Drilon A， Rekhtman N， Arcila M， et al. Cabozantinib in patients with advanced RETrearranged non-small-cell lung cancer: an openlabel， single-centre， phase 2， single-arm trial. Lancet Oncol 2016; 17: 1653–1660.

 

[11]Hida T， Velcheti V， Reckamp KL， et al. A phase 2 study of lenvatinib in patients with RET fusionpositive lung adenocarcinoma. Lung Cancer 2019; 138: 124–130.

 

[12]Lee S-H， Lee J-K， Ahn M-J， et al. A phase II study of vandetanib in patients with non-small cell lung cancer harboring RET rearrangement. J Clin Oncol 2016; 34: 9013.

 

[13]Yoh K， Seto T， Satouchi M， et al. Vandetanib in patients with previously treated RET-rearranged advanced non-small-cell lung cancer (LURET): an open-label， multicentre phase 2 trial. Lancet Respir Med 2017; 5: 42–50.

 

[14]Alexander Drilon， et al.Durability of efficacy and safety with selpercatinib in patients (pts) with RET Fusion+ non-small cell lung cancer (NSCLC).ELCC 2022;Abstract 27P.

 

 

陆舜 教授

 

主任医师，博士生导师，二级教授 ，国家卫生健康突出贡献中青年专家，上海市领军人才，上海市优秀学术带头人，国家重点专项首席专家，享受国务院特殊津贴

 

上海交通大学附属胸科医院，上海市肺部肿瘤临床医学中心主任

 

中国抗癌协会理事，肺癌专业委员会主任委员

 

中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事 ，希斯科基金会副理事长

 

DIA中国区顾问委员会主席

 

上海市医学会肿瘤学会前任主任委员

 

中华医学会肿瘤学分会常委，肺癌专家委员会主任

 

上海市医师协会肿瘤科分会副会长，专科规培组长

 

国际肺癌研究会（IASLC）出版委员会委员

 

美国临床肿瘤协会（ASCO)中国区代表

 

国际肺癌研究会官方杂志Journal of Thoracic Oncology副主编，The Oncologist杂志编委 

 

上海市抗癌协会常务理事

 

中国医药生物技术协会精准医疗分会副主任委员  

 

作为负责人主持科技部国家慢病重点专项，国际合作课题；国家新药创新重大专项，863重大课题子课题2项；国家自然基金重点项目和面上项目