编者按：2022年欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO 2022）于当地时间9月9～13日在法国巴黎以线上、线下相结合的形式举行。会上，乳腺癌领域多项研究结果披露。本期，我们邀请到复旦大学附属中山医院普外科朱玮教授为我们盘点ESMO 2022乳腺癌领域ADC药物治疗进展。

 

ADC（antibody-drug conjugates）即抗体偶联药物，通常由抗体、连接子和细胞毒药物三部分组成。近年来，随着相关研究的开展，我们看到ADC药物也逐渐在乳腺癌各个亚型中布局。其中，T-DM1是第一个用于HER2阳性乳腺癌的ADC药物，随后以T-DXd为代表的新型ADC药物相关研究结果也逐渐披露。本文将对2022年ESMO大会上T-DXd相关研究进展进行汇总。

 

 

乳腺癌是除了肺癌以外第二高发脑转移的肿瘤，在三阴性和HER2阳性mBC患者中脑转移的发生率更高。2021年SABCS大会上，DESTINY-Breast03研究脑转移亚组的数据显示，在稳定脑转移患者中T-DXd组确认的颅内客观缓解率高达63.9%，CR率为27.8%，中位PFS为15个月，显示出强效的颅内控制效果^[1]。而在活动性脑转移中，今年8月份发表于《Nature Medicine》的TUXEDO-1研究数据显示，T-DXd在新发脑转移或者既往局部治疗进展后的脑转移患者中，颅内病灶的有效率为73.3%，为T-DXd在活动性脑转移中的治疗提供了依据^[2]。本次ESMO大会中TUXEDO-1研究和DAISY研究进一步公布了T-DXd在脑转移人群中的数据更新。

 

 

维持生活质量（QoL）和神经认知功能是乳腺癌伴脑转移患者治疗的主要目标，而脑转移患者生活质量下降的标志性特点体现为认知功能的下降。TUXEDO-1是一项前瞻性、开放标签的单臂Ⅱ期试验，纳入了新诊断为BM或进展性BM且无需立即进行局部治疗的HER2阳性乳腺癌患者。T-DXd以标准剂量每三周给药一次，直到疾病进展、不可耐受的副作用出现或患者同意退出该项研究。试验的次要终点是生活质量，患者在第1、3、5周期完成EORTC QLQC30问卷调查，之后每9周完成一次。在治疗结束3个月后第一次进行生存期随访的最终评估。采用线性混合效应模型分析生活质量（整体生活质量评分、认知/情绪/身体功能评分；分数从0-100）随时间的变化（斜率表示）。

 

△TUXEDO-1研究纳入标准、治疗方案及次要终点分析

 

15例患者（14例女性，1例男性；12/15例为luminal B型）被纳入该项研究，并接受至少一次T-DXd治疗。纳入的患者中位年龄为69岁（范围：30～76岁），中位治疗线数为2线（1～5线），9/15例（60%）患者接受局部治疗（全脑放疗、立体定向放疗或神经外科治疗）。6/15例（40%）患者在入院时存在神经系统症状。中位随访时间为11个月。QLQ-C30整体生活质量（每次随访斜率为-0.13，P=0.953）、身体功能（0.52，P=0.363）、情绪（-0.24，P=0.835）和认知功能评分（-0.79，P=0.429）在T-DXd治疗期间均保持不变。

 

△TUXEDO-1研究中患者颅内反应率及QLQ-C30整体生活质量

 

研究结论：TUXEDO-1研究显示，在HER2阳性脑转移患者接受T-DXd治疗期间，能维持良好的生活质量和神经认知功能。相关数据支持T-DXd在活动性脑转移患者中的一线全身治疗。

 

 

DAISY是一项Ⅱ期临床试验（NCT04132960），根据HER2表达，评估T-DXd 5.4 mg/kg每3周治疗对mBC的疗效。三组患者根据激素受体状态被分别纳入不同队列：队列1（HER2过表达：HER2 IHC3+或HER2 IHC2+/ISH+），队列2（HER2低表达：IHC1+或IHC2+/ISH-）和队列3（HER2无表达：IHC0）。如果患者没有接受任何治疗控制脑转移相关症状，则符合入组条件，有软脑膜疾病的患者被排除在外。第一年每6周进行一次脑部MRI，然后每12周进行一次，只有在基线时有BMs的患者才需要。该分析包括接受T-DXd治疗的基线BMs患者。

 

△DAISY研究的试验设计

 

截至2021年10月19日，24例有脑转移病史的患者被纳入完整分析集，包括队列1中的12例（18%），队列2中的10例（14%），队列3中的2例（5%）。队列2中30%的患者为HR-。队列1和队列2中分别有50%和60%的患者接受了5线治疗方案。总体接受治疗患者和每个队列的最佳客观缓解率（BOR）、临床获益率（CBR）和中位无进展生存期（mPFS）如下图所示。

 

△DAISY研究中T-DXd在整体患者和各脑转移亚组中的活性

 

研究结论：T-DXd在mBC和BM患者中显示出了显著的抗肿瘤活性，在既往治疗过BM的患者中未报告新的安全信号。在HER2低表达mBC和BM患者中的疗效显著，值得进一步研究。

 

 

既往DAISY研究分析结果显示：T-DXd的疗效与HER2表达水平相关，HER2过表达（IHC 3+或IHC 2+/ISH+）和HER2无表达（HER2 IHC 0）mBC患者的中位PFS分别为11个月vs 4个月（P＜0.0001）；T-DXd分布和HER2表达在治疗样本中呈现中度相关性（r=0.75）。在HER2过表达的mBC（P=0.02）中观察到治疗期间PD-L1表达显著降低，但在HER2-低表达（HER2 IHC 2+/ISH-或IHC 1+）或HER2 0 mBC患者中未观察到。65%接受T-DXd治疗的患者中观察到了HER2表达下降。

 

为了探索T-DXd的作用机制及相关耐药原因，本次ESMO大会还进一步报告了DAISY研究的生物标志物分析结果^[5]。研究者在T-DXd治疗第一个周期后的2-4天对患者的活检标本（n=8）应用GeoMx空间组学平台进行了分析。在基线活检中，如果免疫组化未检测到HER2，则采用RT-PCR进行评估（n=36）。对基线（n=88）和进展期（n=20）的活检标本通过全外显子组测序探索原发性和继发性耐药性；为了评估T-DXd在肿瘤组织中的分布情况，该研究还对疾病进展时最后一次输注T-DXd治疗（≤6周）的活检标本（n=6）进行IHC检测。

 

基线时，88例患者中有5例（6%）检测到ERBB2半合子缺失；其中4例对T-DXd治疗无反应（队列2中2例和队列3中2例）。

 

△DAISY研究生物标志物分析显示，复发驱动基因与原发耐药无关

 

进展期，10对活检中有2对（20%）发现SLX4突变，在2对（20%）未与基线匹配的样本中也发现了SLX4突变。体外试验的两株乳腺癌细胞系中，SLX4沉默介导了对T-DXd的耐药性。进展期6例患者中4例观察到了T-DXd分布。

 

△SLX4功能突变可能介导对DXd的耐药

 

△ DAISY研究生物标志物分析显示，6例疾病进展的患者中有4例观察到了T-DXd摄取

 

进一步探索性分析结果显示，T-DXd可引起HER2阴性晚期乳腺癌的抗肿瘤免疫应答；未发现T-DXd原发性耐药与频发性驱动基因变异相关。ERBB2半合子缺失似乎与T-DXd前期抗性有关；SLX4可诱发继发耐药性，但还需要进一步确认。尽管HER2的表达随着T-DXd的治疗进展而下降，但没有强有力的证据表明T-DXd的摄取是发生耐药的主要机制。

 

 

本届ESMO会议上，DESTINY-Breast04研究PRO数据也进行了公布^[6]，PRO使用欧洲癌症研究和治疗组织QOL问卷[EORTC QLQ-C30主要变量：全球健康状况[GHS]/QOL量表评分；EORTC QLQ-BR23；EQ-5D-5L视觉模拟量表（VAS）]，根据方案从基线（CFB）和至最终恶化时间（TDD）进行评估。疾病恶化被定义为增加10分。

 

△DESTINY-Breast04研究PRO终点&HR+患者队列分析

 

在T-DXd治疗组和TPC治疗组中，问卷调查的依从性均较高，基线时问卷依从性为92%，2-27个周期依从性为80%。基线GHS评分T-DXd组为36.3，TPC组为37.8。T-DXd组的患者（n=331）至多接受27个周期治疗，TPC组的患者（n=163）至多接受13个周期治疗，对13个周期患者的状况进行比较发现QLQ-C30GHS/QOL评分平均CFB水平保持稳定（±10分）；在这些周期之外，接受治疗的患者数量（n＜10%）太低，无法提供相关信息。

 

△DESTINY-Breast04研究中T-DXd vs TPC组GHS/QoL评分分析（QLQ-C30）

 

QLQ-C30 GHS/QOL的中位TDD在T-DXd组为11.4个月，TPC组为7.5个月（HR 0.69；95%CI：0.52～0.92），所有预先指定的QLQ-C30量表在T-DXd组的TDD均较长，包括疼痛症状（HR 0.40；95%CI：0.30～0.54]）和身体功能等。

 

△ DESTINY-Breast04研究中T-DXd组vs TPC组GHS/QoL至最终恶化的时间和疼痛症状（QLQ-C30）

 

对于QLQ-BR23量表中的乳房特异性手臂症状，T-DXd组的中位TDD为13.6个月，TPC组为6.1个月（HR 0.70；95%CI：0.53～0.92）。

 

△ 系统治疗副作用的TTD（QLQ-BR23）

 

T-DXd组EQ-5D-5L VAS的TDD中位数为8.8个月，TPC组为4.7个月（HR 0.70；95%CI：0.54～0.91）。这些结果表明，在HR+/HER2低表达的mBC患者中，T-DXd治疗可以延缓GHS/QOL的恶化，并提示T-DXd治疗比TPC治疗能使患者的生活质量有更多获益。从患者角度观察到的生活质量改善也进一步证实了T-DXd的有效性和安全性。

 

 

与此同时，DESTINY-Breast03研究的亚组分析相关数据也在本次ESMO大会上进行了公布^[7]。研究结果显示，无论患者在先前治疗中是否使用帕妥珠单抗、是否有内脏转移T-DXd组与T-DM1治疗组相比，PFS均有明显获益。

 

△DESTINY-Breast03研究入组患者先前治疗中使用与未使用帕妥珠单抗的PFS分析

 

△DESTINY-Breast03研究入组患者既往是否存在内脏转移的PFS分析

 

本次亚组更新提示，对于新发和复发MBC的患者，所有亚组中均观察到T-DXd较T-DM1治疗组的PFS获益情况。

 

△DESTINY-Breast03研究亚组PFS分析（全分析集）

 

已确认的客观缓解率（ORR）在新发晚期乳腺癌（T-DXd，79.6%[95%CI，69.9-87.2]vs T-DM1，33.7%[24.7-43.6]）和复发晚期乳腺癌（T-DXd，79.8%[72.9-85.6]vs T-DM1，34.6%[27.2-42.5]）亚组患者情况如下图所示。

 

△DESTINY-Breast03研究根据病史亚组确认的ORR

 

在复发的MBC患者亚组中，有35例治疗早期出现进展的患者（T-DXd，n=15；T-DM1，n=20）；在敏感性分析中，PFS（HR 0.19；95%CI：0.05～0.71）与主要分析一致。无论之前抗HER2治疗线的数量如何，都观察到T-DXd较T-DM1治疗组的PFS获益。亚组的安全性概况与主要分析一致。

 

△DESTINY-Breast03研究中药物相关TEAE≥20%的患者

 

 

本届大会除T-DXd的进展外，另一新型ADC药物DS-7300也初露头角^[8]。DS-7300是一种靶向B7-H3的新型ADC药物，载荷拓扑异构酶Ⅰ抑制剂DXd。既往相关研究发现，B7-H3的过表达与许多癌症的不良预后相关。DS-7300的剂量发现研究（NCT04145622）表明DS-7300具有良好的耐受性，早期迹象显示具有抗肿瘤活性。本届ESMO大会上，研究者公布了DS-7300治疗实体瘤的Ⅰ/Ⅱ期研究（NCT04145622）扩展随访数据。

 

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△DS-7300的药物构成

 

研究结果显示，截至2022年6月30日，147名患者接受了剂量为4.8 mg/kg～16.0 mg/kg的DS-7300治疗：Ⅰ期阶段纳入了81例晚期/不可手术/转移性实体瘤患者，Ⅱ期阶段纳入了66例晚期/不可手术/转移性实体瘤患者，DS-7300 12.0mg/kg每三周一次。

 

△DS-7300治疗实体瘤的Ⅰ/Ⅱ期研究（NCT04145622）

 

118例患者可供评估，其中33例患者经确认部分缓解，总有效率28%。11/19（58%）例SCLC患者达到PR或CR。

 

△NCT04145622研究中33/118例患者经确认部分缓解

 

△NCT04145622研究中11/19（58%）例SCLC患者达到PR或CR

 

mCRPC的中位缓解时间为5.5个月，18/54（33%）例患者达到PR，包括10/25（40%）例基线肝转移患者。

 

△NCT04145622研究中mCRPC患者的治疗情况

 

最常见治疗相关不良反应为恶心（63%），贫血（33%），输注相关反应（32%），食欲下降（31%），疲劳（30%），呕吐（30%）等。

 

△NCT04145622研究中患者不良反应分析

 

结果提示，DS-7300至少在6种肿瘤类型（包括SCLC、mCRPC、ESCC和sqNSCLC）的患者治疗中继续显示出有前景的疗效。患者对DS-7300治疗的耐受性良好，很少有患者因TEAEs而停药。

 

回首过往，从最初“魔法子弹”概念的提出，到乳腺癌领域第一个ADC药物T-DM1的获批上市，一代又一代科研工作者默默付出着努力。如今，以T-DXd为代表的新一代ADC药物的出现，带来了越来越多的好消息，也开启了乳腺癌患者治疗的新篇章。未来，期待更多相关研究数据的披露，也让患者的临床治疗能有更多选择。

 

参考文献：

 

[1]Hurvitz S，et al.Trastuzumab deruxtecan（T-DXd;DS-8201a）vs.trastuzumab emtansine（T-DM1）in patients（pts）with HER2+metastatic breast cancer（mBC）:subgroup analyses from the randomized phase 3 study DESTINY-Breast03.2021 SABCS.GS3-01.

 

[2]Bartsch R，Berghoff AS，Furtner J，et al.Trastuzumab deruxtecan in HER2-positive breast cancer with brain metastases:a single-arm，phase 2 trial[published online ahead of print，2022 Aug 8].Nat Med.2022;10.1038/s41591-022-01935-8.doi:10.1038/s41591-022-01935-8

 

[3]A.M.Starzer，et al.Quality of life and neurocognitive function in patients with active brain metastases of HER2-positive breast cancer treated with trastuzumab-deruxtecan:Secondary endpoint analysis of the prospective single-arm phase II TUXEDO-1 trial.2022 ESMO.281MO.

 

[4]N.Epaillard，et al.Antitumor activity of trastuzumab deruxtecan(T-DXd)in patients with metastatic breast cancer(mBC)and brain metastases(BMs)from DAISY trial.2022 ESMO.260P.

 

[5]M.F.Mosele，et al.Unraveling the mechanism of action and resistance to trastuzumab deruxtecan(T-DXd):Biomarker analyses from patients from DAISY trial.2022 ESMO.LBA72.

 

[6]Naoto T.Ueno，et al.Patient-Reported Outcomes(PROs)From DESTINY-Breast04 a Randomized Phase 3 Study of Trastuzumab Deruxtecan(T-DXd)vs Treatment of Physician’s Choice(TPC)in Patients With HER2-Low Metastatic Breast Cancer.2022 ESMO.217O.

 

[7]Cortés J，et al.Subgroup Analysis by Disease History and Prior Treatments of Patients With HER2-Positive Metastatic Breast Cancer From DESTINY-Breast03，a Randomized Phase 3 Study of Trastuzumab Deruxtecan vs Trastuzumab Emtansine.2022 ESMO.236P.

 

[8]Toshihiko Doi，et al.DS-7300(B7-H3 DXd antibody-drug conjugate[ADC])shows durable antitumor activity in advanced solid tumors:Extended follow-up of a phase I/II study.ESMO 2022.4530

 

 

朱玮 教授

 

复旦大学附属中山医院普外科

 

主任医师、硕士研究生导师

 

中华医学会外科学分会乳腺学组委员

 

上海医学会普外科分会乳腺学组副组长

 

上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会委员

 

上海市抗癌协会第一届青年理事会理事

 

中国医疗保健国际交流促进会乳腺疾病分会青年委员

 

中国老年学和老年医学学会肿瘤分会肿瘤心脏病专家委员会委员

 

CSCO抗肿瘤药物安全管理专家委员会委员