编者按：三阴性乳腺癌是乳腺癌所有亚型中免疫治疗效果最好的亚型，IMpassion130和KEYNOTE-355研究奠定了化疗联合免疫治疗在晚期三阴性乳腺癌中的一线用药治疗格局，为进一步寻找更佳的治疗方案，SYNERGY研究探索了度伐利尤单抗+紫杉醇+卡铂±抗-CD73单克隆抗体Oleclumab在晚期三阴性乳腺癌中的治疗疗效，本届ESMO大会上，相关研究结果公布。《肿瘤瞭望》特邀大连医科大学附属第二医院李曼教授进行了点评与解读。

 

 

SYNERGY是一项随机、多中心、开放Ⅱ期临床研究，探究度伐利尤单抗（Durvalumab）+紫杉醇+卡铂±抗-CD73单克隆抗体Oleclumab在晚期三阴性乳腺癌（TNBC）一线化疗联合免疫治疗的疗效与安全性。

 

研究方法：研究纳入来自法国和比利时共16个中心，既往未经治疗、不能手术的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌患者，按照1∶1随机分组接受治疗。A组：Oleclumab +度伐利尤单抗+紫杉醇+卡铂 ，B组：度伐利尤单抗+紫杉醇+卡铂。后续持续使用度伐利尤单抗 ±Oleclumab，直到疾病进展或发生不可接受的毒性反应或患者要求出组。

 

 

中心实验室通过测定肿瘤原发组织和转移组织PD-L1和CD73免疫组化表达水平对患者进行分层。主要终点：研究人群第24周时临床获益率（CBR），次要终点包括客观缓解率（ORR）、持续缓解时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、总生存（OS），根据不同PD-L1和CD73表达水平的CBR等。研究通过评估每组前34名患者临床疗效进行预先设定中期分析。

 

研究结果：2019年6月至2021年6月，研究纳入符合标准的127例患者（A组：63例，B组：64例）。2021年6月，对68例可评估疗效患者第24周CBR进行预设分析，结果超越统计学无效界值，停止招募患者。并对已入组的127例患者进行随机和可评估研究，已接受治疗患者继续应用度伐利尤单抗±Oleclumab。

 

 

数据截止日期2022年7月4日，中位随访时间13.2个月，A组和B组24周CBR分别为43%和44%（单侧Fisher’s exact，P=0.61），根据PD-L1或CD73不同表达水平的24周CBR亚组分析结果也没有看到显著统计学差异。

 

 

两组中位PFS分别为A组6个月，B组7.7个月（单侧对数秩检验，P=0.88），无统计学意义。两组安全性相似，不良事件可控。

 

 

结论：在度伐利尤单抗+卡铂+紫杉醇基础上加用抗-CD73单克隆抗体Oleclumab未能增加晚期三阴性乳腺癌患者第24周的临床获益率。正在进行的转化研究旨在更好地解释本研究联合治疗方案的作用机制。

 

 

与其他分子亚型相比，三阴性乳腺癌中肿瘤浸润淋巴细胞表达水平和表达强度最高，最适合免疫治疗。IMpassion130和KEYNOTE-355研究奠定化疗联合免疫治疗在晚期三阴性乳腺癌一线用药格局，生存获益主要局限于程序性细胞死亡配体（PD-L1）阳性人群。为了进一步提高晚期三阴性乳腺癌一线化疗联合免疫治疗的疗效，寻找免疫治疗获益的最佳组合迫在眉睫。SYNERGY研究是在经典化疗方案联合抗PD-L1单克隆抗体基础上加入抗-CD73单克隆抗体双免协同组合以提高晚期三阴性乳腺癌治疗效果。

 

CD73是一种细胞表面酶，广泛表达于人体内皮细胞、淋巴细胞表面，参与腺苷途径介导免疫抑制，腺苷是一种有效免疫抑制分子，在T细胞和NK细胞、树突状细胞、骨髓源性抑制细胞和肿瘤相关巨噬细胞水平上介导免疫逃逸，促进肿瘤的生长和转移。三阴性乳腺癌中CD73表达上调并释放腺苷，促进免疫逃逸，与不良预后有关。

 

抗-CD73单克隆抗体（Oleclumab）通过抑制CD73介导的腺苷途径阻断免疫逃逸通路并刺激T细胞活性，从而发挥抗肿瘤作用。度伐利尤单抗是抗PD-L1单抗，与肿瘤细胞或肿瘤浸润免疫细胞上表达的PD-L1结合，阻断PD-L1与T细胞表面PD-1结合介导免疫抑制，重新激发T细胞识别杀伤肿瘤细胞，从而抑制肿瘤生长。度伐利尤单抗与Oleclumab双免疫治疗协同组合减少肿瘤介导的免疫抑制以促进肿瘤免疫反应。既往动物实验显示抗-CD73单抗与抗PD-L1单抗产生免疫协同效应，2021年欧洲医学肿瘤学会上公布度伐利尤单抗治疗肺癌大规模随机COAST II期临床试验结果显示，在接受同步放化疗后疾病稳定的不可切除性III期非小细胞肺癌患者中，与度伐利尤单抗单药治疗相比，Oleclumab+度伐利尤单抗联合治疗改善无进展生存期和客观缓解率，为双免协同组合在肿瘤治疗提供循证医学证据。

 

本次ESMO大会公布SYNERGY研究应用抗-CD73单克隆抗体和抗PD-L1单克隆抗体双免协同组合治疗晚期三阴性乳腺癌的尝试未能取得阳性结果，与度伐利尤单抗联合化疗治疗相比，Oleclumab与度伐利尤单抗联合化疗治疗未改善整体人群的第24周临床获益率，两组疗效相似，Oleclumab组PFS获益更短，根据PD-L1或CD73不同表达水平的CBR亚组分析结果亦无显著统计学差异，Oleclumab的加入不能提升PD-L1或CD73不同表达水平晚期三阴性乳腺癌治疗效果，该研究结果也不支持CD73作为晚期三阴性乳腺癌化疗联合免疫治疗的有效靶点，双免协同组合的尝试似乎徒劳无功，研究者未来聚焦进一步转化研究，更好地理解双免治疗的协同疗效机制并发掘可能产生应答的预测性生物标志物。

 

此外，SYNERGY研究结果显示度伐利尤单抗联合化疗组PFS仅为7.7个月，未能超越KEYNOTE-355研究帕博利珠单抗联合化疗组PFS 9.7个月，提示一线免疫治疗联合化疗可以为晚期三阴性乳腺癌带来持久的抗肿瘤作用，但度伐利尤单抗似乎不能成为晚期三阴性乳腺癌免疫抑制剂的最佳选择。“路漫漫其修远兮，吾将上下而求索”，我们期待着更多的大型临床试验在双免协同组合方面进行积极探索和大胆尝试。

 

 

贾晓萌

 

大连医科大学肿瘤学硕士在读

 

研究方向：乳腺癌分子机制研究

 

参与国家自然科学基金面上项目1项

 

第一作者发表SCI论文2篇

 

 

李曼

 

医学博士，教授，博士研究生导师

 

大连医科大学附属二院肿瘤内科主任

 

辽宁省百千万人才百人层次

 

中国肿瘤临床学会理事

 

中国临床肿瘤学会（CSCO )乳腺癌专家委员会常委

 

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员

 

辽宁省医学会肿瘤分会副主任委员

 

辽宁省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员

 

辽宁省抗癌协会肿瘤转移委员会候任主任委员

 

大连市医学会肿瘤分会候任主任委员