编者按：2022年美国临床肿瘤学会年会（ASCO 2022）如约而至。在早期三阴性乳腺癌（TNBC）新辅助、辅助治疗取得突破性进展的KEYNOTE-522研究再次登临大会，进一步探寻残余肿瘤负荷（RCB）与患者无事件生存（EFS）的关系，为免疫联合化疗新辅助治疗后的治疗决策提供了重要方向。《肿瘤瞭望》特邀复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授对本次分析进行介绍和点评，以飨读者。

 

 

会议编号：Abstract#503

公布时间：2022年6月7日23:33（北京时间）

 

 

 

KEYNOTE-522(NCT03036488)研究1证实了早期三阴性乳腺癌（TNBC）患者使用帕博利珠单抗联合化疗新辅助及辅助治疗的获益。初步结果显示，帕博利珠单抗联合化疗可以显著改善患者病理完全缓解（pCR）率及无事件生存期（EFS）。既往研究显示，新辅助化疗后残余肿瘤负荷（RCB）分级具有预测预后价值。在本次KEYNOTE-522研究的分析中，对RCB分级与EFS的关系展开了探索。

 

 

本研究入组1174名既往未经治疗的、非转移性的、T1c/N1-2期或T2-4/N0-2期TNBC患者，按2:1的比例随机分配至帕博利珠单抗+化疗组（4个周期帕博利珠单抗+紫杉醇+卡铂序贯4个周期帕博利珠单抗+多柔比星/表柔比星+环磷酰胺）及单纯化疗组（4周期安慰剂+紫杉醇+卡铂序贯4周期安慰剂+多柔比星/表柔比星+环磷酰胺）进行新辅助治疗。在术后再对患者分别予以帕博利珠单抗或安慰剂辅助治疗9个周期，或直至复发/不耐受。本次分析的双重主要终点是pCR率和EFS。RCB在手术时由当地病理学家评估，随着残余肿瘤负荷增大将RCB分级为：0、1、2、3，其中RCB-0相当于pCR。以治疗方式为协变量，基于Cox回归模型评估分析RCB分级和EFS之间的关联。

 

 

 

截至2021年3月23日，中位随访39.1个月，帕博利珠单抗+化疗组较安慰剂+化疗组RCB-0分级的患者比例为63.4% vs 56.2%，其他存在残余病灶的患者比例均低于对照组，降低了整体患者RCB分级。

 

 

在总人群中，帕博利珠单抗+化疗组较安慰剂+化疗组可取得全面EFS获益，两组36个月EFS事件比例为15.7% vs 23.8%，风险比（HR）=0.63(95%CI 0.48–0.82)。在RCB-0亚组中，36个月EFS事件比例为5.2% vs 7.3%，HR=0.70(95%CI 0.38-1.31)；RCB-1亚组EFS事件比例为17.4% vs 20.0%，HR=0.92（95%CI 0.39-2.20）；RCB-2亚组EFS事件比例为25.5% vs 44.3%，HR=0.52（95%CI 0.32-0.82）；RCB-3亚组EFS事件比例为72.5% vs 69.2%，HR=1.24(95%CI 0.69-2.23)。

 

 

本研究最常见的EFS事件是远处复发，在所有的RCB分级中，帕博利珠单抗+化疗组较对照组远处复发事件更少。

 

 

 

RCB分级增加与EFS不良预后相关。帕博利珠单抗+化疗组治疗早期TNBC患者的RCB分级普遍更低，且RCB-0患者比例更多。在大部分RCB分级中，帕博利珠单抗用于TNBC早期治疗，显示出EFS较对照组的获益。另外，帕博利珠单抗极大降低了早期TNBC患者远处复发的比例。这些结果表明，得益于帕博利珠单抗用于早期TNBC新辅助及辅助阶段治疗，帕博利珠单抗不仅为pCR患者，也为non-PCR患者带来了EFS的获益。

 

 

TNBC约占全部乳腺癌的15%~20%，既往由于缺乏特定治疗靶点，往往以化疗为主，其恶性程度较其他亚型更强，预后更差。近年随着免疫治疗的发展，临床发现TNBC的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）较其他亚型更丰富，免疫治疗可能取得获益。KEYNOTE-355研究²、IMpassion-130研究³相继证实免疫联合化疗在晚期TNBC的可行性，为免疫治疗线序前移奠定基础。

 

KEYNOTE-522研究是早期TNBC免疫联合化疗（新）辅助治疗最大规模的一项研究。今年1月，该研究的EFS相关结果⁴见刊《NEJM》，结果显示，中位随访39.1个月，帕博利珠单抗+化疗组较单纯化疗组取得EFS显著改善，HR=0.63（95%CI 0.48~0.82，P=0.00031））。进而对新辅助治疗后pCR（ypT0-Tis ypN0）和EFS的关系分析显示帕博利珠单抗+化疗组均较单纯化疗组改善EFS，pCR人群中，3年EFS率为94.4% vs 92.6%，HR=0.73（95%CI，0.39~1.36）；non-pCR人群，3年EFS率为66.9% vs 55.5%，HR=0.70（95%CI，0.52~0.95）。基于KEYNOTE-522的一系列优秀表现，美国食品药品监督管理局（FDA）及欧洲药品管理局（EMA）均批准帕博利珠单抗联合化疗应用于高危早期三阴性乳腺癌的新辅助治疗及后续辅助治疗。《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2021年版）》（CBCS指南）提示基于该研究，早期TNBC新辅助治疗添加PD-1/PD-L1抑制剂可改善pCR率，但因我国尚未获批相关适应症，不做常规推荐⁵。《中国临床肿瘤学会乳腺癌诊疗指南2022》（CSCO BC指南）则基于该研究进一步将化疗联合PD-1抑制剂作为TNBC新辅助治疗以及新辅助后辅助治疗的Ⅲ级推荐⁶。临床医生对帕博利珠单抗早期TNBC应用更多数据的公布，以及能够在我国获批早期TNBC适应症充满期待。

 

在乳腺癌新辅助治疗后的病理评估中，RCB分级可对乳腺原发灶残余肿瘤范围、残余肿瘤的细胞密度、原位癌所占比例、阳性淋巴结枚数和淋巴结残余转移癌的最大径进行全面评估。荟萃分析显示⁷，RCB分级是各种乳腺癌亚型的独立预后因素，随着RCB分级增加，乳腺癌患者EFS更差。在本次ASCO公布的KEYNOTE-522探索性分析旨在研究接受或不接受帕博利珠单抗治疗的患者的不同RCB给预后带来的影响。分析充分证实了帕博利珠单抗治疗早期TNBC患者，不仅提高了RCB-0的比例，也使更多的残余病灶患者获得更低的RCB评分；也证实了帕博利珠单抗+化疗对大部分残余肿瘤负荷的患者能带来较好获益。研究同时发现帕博利珠单抗用于TNBC早期治疗，不论RCB分级，均极大降低了患者远处复发的比例。

 

此次KEYNOTE-522的探索性分析是通过新辅助IO治疗后的精准病理评估获取免疫治疗药物敏感性信息、预测患者长期预后的又一次重要验证，为TNBC免疫新辅助治疗后IO的治疗疗效提供精准化的研究方向。目前在研的KN-242研究入组术后残余肿瘤细胞或淋巴结阳性的人群，也在探索新辅助治疗后non-pCR的患者的治疗方案。相信随着该方向的进一步探索，会涌现越来越多的循证医学的证据，为临床实践提供参考！

 

参考文献：

 

1.Lajos Pusztai et al.Event-free survival by residual cancer burden after neoadjuvant pembrolizumab+chemotherapy versus placebo+chemotherapy for early TNBC:Exploratory analysis from KEYNOTE-522.J Clin Oncol 40，2022(suppl 16;abstr 503).DOI:10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.503

 

2.Cortes J，Cescon DW，Rugo HS，et al.Pembrolizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy for previously untreated locally recurrent inoperable or metastatic triple-negative breast cancer(KEYNOTE-355):a randomised，placebo-controlled，double-blind，phase 3 clinical trial.Lancet.2020;396(10265):1817-1828.doi:10.1016/S0140-6736(20)32531-9

 

3.Schmid P，Rugo HS，Adams S，et al.Atezolizumab plus nab-paclitaxel as first-line treatment for unresectable，locally advanced or metastatic triple-negative breast cancer(IMpassion130):updated efficacy results from a randomised，double-blind，placebo-controlled，phase 3 trial.Lancet Oncol.2020;21(1):44-59.doi:10.1016/S1470-2045(19)30689-8

 

4.Schmid P，Cortes J，Dent R，et al.Event-free Survival with Pembrolizumab in Early Triple-Negative Breast Cancer.N Engl J Med.2022;386(6):556-567.doi:10.1056/NEJMoa2112651

 

5.中国抗癌协会乳腺癌专业会员会.中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2021年版)[J].中国癌症杂志，2021，31(10):87.

 

6.中国临床肿瘤学会指南工作委员会，中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2022.人民卫生出版社.

 

7.Yau，C.，et al.(2022).Residual cancer burden after neoadjuvant chemotherapy and long-term survival outcomes in breast cancer:a multicentre pooled analysis of 5161 patients.The Lancet.Oncology，23(1)，149–160.https://doi.org/10.1016/S1470-2045(21)00589-1

 

专家简介

 

邵志敏教授

 

复旦特聘教授

 

首批教育部长江学者特聘教授

 

复旦大学肿瘤研究所所长、乳腺癌研究所所长

 

复旦大学附属肿瘤医院大外科主任乳腺外科主任

 

中国抗癌协会靶向治疗专业委员会主任委员

 

中华医学会肿瘤学分会副主任委员

 

上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会名誉主任委员

 

上海市医学会肿瘤专科委员会主任委员

 

第八届亚洲乳腺癌协会主席

 

St.Gallen乳腺癌大会专家团成员

 

第18届”银蛇奖”特别荣誉奖