编者按：BYLieve研究初步分析结果证明了Alpelisib（ALP）联合内分泌治疗在PIK3CA突变、HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的有效性和安全性。本届ASCO大会上，BYLieve研究的一项探索性分析结果披露，该研究探索了两个队列患者循环肿瘤DNA（ctDNA）中的基线生物标志物和PFS。《肿瘤瞭望》特邀大连医科大学附属第二医院李曼教授进行了解读与点评。

 

 

背景：Alpelisib（ALP，PI3K-α选择性抑制剂和降解剂）联合氟维司群（FUL）被批准用于HR+/HER2-、PIK3CA突变的晚期乳腺癌（约占HR+/HER2-晚期患者的40%）。BYLieveⅡ期研究的初步分析结果证明了ALP联合内分泌治疗在PIK3CA突变、HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的有效性和安全性。包括CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗6个月内发生疾病进展的患者在内，事后分析表明，无论既往CDK4/6抑制剂治疗的持续时间如何，ALP都有明确获益。我们通过既往CDK4/6抑制剂治疗的持续时间评估了队列A和队列B患者循环肿瘤DNA（ctDNA）中的基线生物标志物和PFS。

 

方法：在BYLieve研究中，PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者在接受ALP+FUL和ALP+来曲唑（LET）治疗前，分别应用了CDK4/6抑制剂联合AI（A组）或联合FUL（B组）作为直接治疗方案。数据截止时，队列A随访时间≥18个月，队列B随访时间≥6个月。在每个队列中，根据既往CDK4/6抑制剂治疗的持续时间，将患者分为两组(≤6个月或>6个月）。使用二代测序（PanCancer V2panel）检测ctDNA的突变，并通过不同的CDK4/6抑制剂治疗时间分别评估队列A和队列B患者的PFS。

 

结果：队列A和队列B分别纳入127名和126名患者，根据ctDNA样本的可用性、既往CDK4/6抑制剂治疗时间的数据以及中心确定的PIK3CA突变状态，队列A和B分别有98名(≤6个月：24名；>6个月：74名）和94名(≤6个月：28；>6个月:66）患者纳入本分析。在这部分纳入分析的人群中，队列A和队列B的mPFS分别为8.2个月（95%CI：5.6-9.5）和5.6个月（95%CI：3.7～7.1）。

 

 

在队列A中，CDK4/6抑制剂治疗时间≤6个月组患者的mPFS为12.0个月（95%CI：5.5～不可估计），>6个月组患者的mPFS为6.2个月（95%CI：5.4～8.5）。

 

 

OncoPrint基因组图谱显示，与>6个月组的患者相比，≤6个月组患者的基线ctDNA中位分数更低，检测到的基因变异更少，其中包括内分泌治疗和/或CDK4/6抑制剂耐药性相关的基因，8/11染色体扩增更少（与早期复发相关）。

 

 

 

在队列B中，CDK4/6抑制剂治疗时间≤6个月组患者的mPFS为5.9个月（95%CI：3.5～11.0），>6个月组患者的mPFS为5.6个月（95%CI：3.7～7.1）。

 

 

两组均有较高的中位ctDNA分数更低和复杂的基因突变谱，反映了更广泛的治疗史。

 

结论：队列A中，与CDK4/6抑制剂治疗时间>6个月组相比，≤6个月组的患者观察到较低的中位ctDNA分数和较低的突变复杂性，mPFS更长，这可能表明ALP对PI3K-α突变的依赖性增加。在队列B中，≤6个月组和>6个月组的中位ctDNA分数均较高，肿瘤基因突变谱相似。需要更多的ctDNA和组织分析来阐明ALP联合内分泌治疗的疗效与治疗时间和基线基因组复杂性之间的相关性。

 

 

BYLieve研究是一项正在进行的多中心、开放标签、3队列的Ⅱ期非比较性研究，初步分析结果证明了alpelisib联合氟维司群或AI在PIK3CA突变、HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的有效性和安全性。本研究是BYLieve研究的一项生物标志物分析，探索了队列A（先前接受CDK4/6抑制剂联合AI组）和队列B（先前接受CDK4/6抑制剂联合氟维司群组）中患者alpelisib治疗获益的潜在预测因子，研究表明患者低水平的基线循环肿瘤DNA（ctDNA）分数、较少的基因组突变以及缺乏8/11染色体扩增与PFS的延长相关。

 

对于既往应用CDK4/6i联合AI的患者，CDK4/6i治疗时间≤6个月与更长的PFS相关。相比之下，既往应用CDK4/6i联合氟维司群的患者，alpelisib联合来曲唑后的PFS与先前CDK4/6i的治疗时间之间没有相互作用。ctDNA分析从基因的角度解释了造成这一差异的潜在原因，在既往应用alpelisib联合氟维司群的患者中，≤6个月组患者的肿瘤突变负荷、ctDNA分数、肿瘤耐药以及CDK4/6i耐药相关基因的检出更低。相比之下，alpelisib联合氟维司群＞6个月组、alpelisib联合来曲唑≤6个月组、alpelisib联合来曲唑＞6个月组均显示出更复杂的肿瘤突变谱以及更短的PFS。

 

更多内分泌耐药基因的检出表明肿瘤细胞通过多种途径获得耐药表型，而对PI3K-α突变的依赖性相对较低，意味着对alpelisib有反应的细胞比例更少。同时，高水平的ctDNA分数和基因组图谱的复杂性反映了基因组的不稳定性，意味着患者的预后相对更差。

 

既往研究发现，对接受alpelisib联合AI治疗的患者进行纵向ctDNA监测，近一半的患者存在PTEN缺失和ESR1激活突变，这部分患者更容易出现耐药和快速进展。PTEN缺失会引起PIK3α非依赖型的AKT激活，PI3K与ER通路之间还存在着强烈的cross-talk，这说明对alpelisib联合治疗耐药，可以由alpelisib耐药表型介导，也可以由内分泌耐药表型介导，仅检测PIK3CA突变这一种生物标志物来预测对alpelisib的治疗反应是不全面的。对于晚期HR阳性乳腺癌，单点采样也无法反应肿瘤内部的高度异质性，因此我们需要ctDNA来进行更全面的生物标志物的探索和监测。

 

ctDNA分析将CDK4/6i治疗时间这一临床标志物对alpelisib疗效的预测转化为基因标志物，但分析依然表明，无论既往CDK4/6i治疗时间多久、肿瘤基因组谱如何，alpelisib与氟维司群或来曲唑联合使用都是有效的。未来需要更多ctDNA及组织样本分析基因标志物与既往CDK4/6i治疗持续时间和alpelisib疗效之间的关系。

 

 

李曼 教授

 

医学博士，教授，博士研究生导师

 

大连医科大学附属二院肿瘤内科主任

 

辽宁省百千万人才百人层次

 

中国肿瘤临床学会理事

 

中国临床肿瘤学会（CSCO)乳腺癌专家委员会常委

 

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员

 

辽宁省医学会肿瘤分会副主任委员

 

辽宁省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员

 

辽宁省抗癌协会肿瘤转移委员会候任主任委员

 

大连市医学会肿瘤分会候任主任委

 

高天琦

 

大连医科大学肿瘤学硕士研究生在读

 

主要研究方向：乳腺癌脑及脑膜转移的临床及分子机制研究。

 

第一作者发表SCI论文1篇，北大核心期刊论文1篇