CASPIAN研究奠定了免疫检查点抑制剂联合化疗在广泛期小细胞肺癌一线治疗中的标准治疗地位，结束了这部分患者近30年治疗选择无更新的现状。由于免疫治疗具有长生存的特点，因此患者长期生存结果令人期待。近期，CASPIAN研究更新了其随访3年后的数据[1]。由于目前两款针对PD-L1及PD-1的免疫治疗均有相关的研究数据公布，本文借此对免疫一线治疗这部分患者的数据进行总结。

 

 

 

●研究背景：过去30年，含铂双药化疗是广泛期小细胞肺癌的标准治疗选择，这部分患者少有治疗进展，免疫检查点抑制剂的出现，为这部分患者带来了新的治疗选择。在非小细胞肺癌中，免疫检查点抑制剂展现出了令人印象深刻的长期获益特点。但在小细胞肺癌中，由于研究启动较晚，长期生存数据较少。CASPIAN研究旨在评估广泛期小细胞肺癌患者，在标准含铂双药化疗基础上，进一步联合针对PD-L1的免疫检查点抑制剂durvalumab，及在此基础上进一步联合针对CTLA-4的免疫检查点抑制剂——Tremelimumab，能否给患者带来相应的生存获益。在预设的中期分析中，经过中位14.2个月随访后，在化疗的基础上联合durvalumab可显著改善患者OS，HR=0.73，P=0.0047。随后，经过中位25.1个月的随访后，这一获益仍然持续，而双免疫治疗相较于化疗在数值上改善患者预后，HR=0.82，但未达到统计学意义，P=0.0451。本研究旨在报道CASPIAN研究随访3年的生存数据。

 

●研究设计：这是一项开放标签、III期、多中心临床研究，纳入初治广泛期小细胞肺癌患者，患者按照1:1:1的比例，随机分为单免疫、双免疫以及单纯化疗组，durvalumab的治疗剂量为1500 mg，Tremelimumab的治疗剂量为75mg。强化治疗阶段每三周一次，维持治疗阶段每4周一次。本研究的主要终点为单免疫和化疗的OS以及双免疫和化疗的OS。

 

●研究结果：共计972例患者筛查，805例患者接受随机化，单免疫、双免疫及化疗组分别入组268例，268例和269例患者，三组患者基线特点均衡可比，末次数据分析时，共计695例患者出现死亡事件，在截尾患者的随访中，OS的中位随访时间为39.4个月。三组分别有16%、14%和5%的患者仍然接受研究药物治疗。

 

疗效：本次数据更新，durvalumab联合化疗相较单纯化疗的获益仍然持续，HR=0.71，两组中位OS分别为12.9个月和10.5个月，36个月OS率分别为17.6%和5.8%。在各个预示的亚组中均观察到了联合durvalumab的获益或获益趋势。

 

单免疫联合化疗与单纯化疗的OS

 

双免疫联合化疗相较于单纯化疗展现出来了数值上的获益，两组中位OS分别为10.4个月和(双免疫)10.5个月(单纯化疗)，HR=0.81，P=0.02，36个月OS率分别为15.3%和5.8%。

 

双免疫联合化疗与单纯化疗的OS

 

安全性：三组分别有32%、47%和36%的患者出现严重不良反应，较上次新增6例严重不良反应。其中，单免疫和双免疫组分别有1例和5例，三组分别有5%、11%和6%的患者因全因不良反应导致死亡事件的出现。

 

长期生存：46例患者在最后一次数据随访时，仍然接受研究药物治疗，这部分患者的临床病理特点与ITT人群不同，其PS评分为0分的比例更高、年龄更小、脑转移及肝转移比例更少、女性更多。46例患者中，有42例患者存在客观响应，单免疫和双免疫组，这部分患者的ORR分别为85.2%和100%。单免疫治疗组12个月和24个月的PFS率分别为85.2%和81.5%，双免疫治疗组12个月和24个月的PFS率分别为84.2%和78.9%。

 

●研究结论：在标准化疗基础上进一步联合durvalumab，可以将广泛期小细胞肺癌患者3年生存率提高三倍左右，进一步证实联合durvalumab可成为这部分患者的标准治疗选择之一。

 

 

目前，两款针对PD-1的免疫检查点抑制剂——帕博利珠单抗及纳武利尤单抗，两款针对PD-L1的免疫检查点抑制剂——阿替利珠单抗和durvalumab均有一线治疗的数据，且部分研究数据已有更新。

 

●帕博利珠单抗[2]：由于KeyNote-604研究错失了OS这一关键终点，导致K药未能获得小细胞肺癌一线治疗适应症。该研究2020年在ASCO年会公布后，随后发表于JCO杂志。研究纳入453例患者，联合治疗组和单纯化疗组分别入组228例和225例患者。最终分析时，两组分别有82.5%和92.4%的患者出现疾病进展，联合治疗组和单纯化疗组的PFS分别为4.5个月和4.3个月，HR=0.75，差异有统计学意义(P=0.0023)，12个月的PFS率分别为13.6%和3.1%。两组分别有74.1%和83.6%的患者出现死亡事件，两组的OS分别为10.8个月和9.7个月，差异无统计学意义(P=0.0164，低于预设的0.0124的阈值)。两组12个月的OS率分别为45.1%和39.6%，24个月的OS率分别为22.5%和11.2%。需要特别强调的是，该研究的阴性结果很大程度上是因为统计策略的不恰当(设置2次中期分析，且中期分析未按照预设的计划进行，导致α被过分消耗)，而将一个本来可能是统计学上的阳性结果做成阴性结果。

 

KeyNote-604研究的PFS及OS

●阿替利珠单抗[3，4]：IMpower-133研究是首个证实标准化疗的基础上联合针对PD-L1的免疫治疗可以改善患者预后的研究。研究结果登顶《新英格兰医学杂志》并由此拉开小细胞肺癌免疫治疗的序幕。该研究是一项双盲、随机对照研究，免疫治疗组和单纯化疗组分别入组201例和202例患者。该研究主要终点为PFS和OS，显著性水准别为0.005和0.045。首次数据分析时，全组中位随访时间13.9个月，免疫治疗组和单纯化疗组分别有51.7%和66.3%的患者出现死亡事件，两组中位OS分别为12.3个月和10.3个月，HR=0.70，P=0.007，1年OS率分别为51.7%和38.2%，两组分别有85.1%和93.6%的患者出现PFS事件，中位PFS分别为5.2个月和4.3个月，HR=0.77，P=0.02。

 

IMpower-133研究的PFS及OS

 

随后，2020年11月，该研究于JCO杂志公布了其更新后的OS及基于标志物的分析结果。数据更新时，全组中位随访时间为22.9个月，共出现302例死亡事件，OS数据与首次报道相仿，两组中位OS分别为12.3个月和10.3个月，HR=0.76，P=0.015，18个月OS率分别为34%和21.0%。

 

基于PD-L1的亚组分析：

 

PD-L1≥1%的人群，两组中位OS分别为9.7个月和10.6个月，HR=0.86，P=0.61；

 

PD-L1＜1%的人群，两组中位OS分别为10.2个月和8.3个月，HR=0.51，P=0.015；

 

PD-L1≥5%的人群，两组中位OS分别为21.6个月和9.2个月，HR=0.59，P=0.25；

 

PD-L1＜5%的人群，两组中位OS分别为9.2个月和8.9个月，HR=0.77，P=0.23；

 

PD-L1≥1%的人群，两组中位PFS分别为5.1个月和5.5个月，HR=0.86，P=0.58；

 

PD-L1＜1%的人群，两组中位PFS分别为5.4个月和4.2个月，HR=0.52，P=0.01。

 

基于外周血TMB(bTMB)水平：

 

bTMB＜10的患者，两组中位OS分别为11.8个月和9.4个月，HR=0.73；

 

bTMB≥10的患者，两组中位OS分别为14.9个月和11.2个月，HR=0.73；

 

bTMB＜16患者，两组中位OS分别为12.5个月和10.0个月，HR=0.79；

 

bTMB≥16的患者，两组中位OS分别为17.1个月和11.9个月，HR=0.58。

 

基线脑转移状态显著影响患者获益，有脑转移的患者，两组中位OS分别为8.5个月和9.7个月，HR=0.96；

 

基线无脑转移的患者，两组中位OS分别为12.6个月和10.4个月，HR=0.74。

 

●durvalumab[5，6]：基于的CASPIAN研究已经有3次数据报道，首次报道的数据同步发表于Lancet杂志。该研究设置了3组：接受单化疗、单免疫或双免疫治疗，并将单免疫vs化疗、双免疫vs化疗的OS作为主要终点。首次分析时候，单免疫和单纯化疗组的中位OS分别为13.0个月和10.3个月(HR=0.73，P=0.0047)；12个月的OS率分别为54%和40%；两组中位PFS分别为5.1个月和5.4个月，两组6个月的PFS率分别为45%和46%，12个月的PFS率分别为18%和5%；双免疫治疗与化疗相比的OS尚未达到，需要继续随访。

 

CASPIAN研究的首次数据分析

 

在进行第2次统计分析时，双免疫相较于单纯化疗，并未展现出更好的疗效。基于数据分析时候观察到的事件数，最终两组的OS比较时，显著性水准设定为0.0418，两组的OS分别为10.4个月和10.5个月，HR=0.82，P=0.045，小于预设的显著性水准，差异无统计学意义。但本次更新时，单免疫与化疗相比的数据变化不大，再次支持联合durvalumab的一线标准治疗地位。

 

CASPIAN研究更新后的数据

 

●纳武利尤单抗：基于的ECOG-ACRIN EA5161研究数据已经于2020年的ASCO年会公布，但笔者尚未查阅到相关学术论文的发表。该研究共入组160例患者，联合治疗组和单纯化疗组的PFS分别为5.5个月和4.6个月，HR=0.65，P=0.012，OS分别为11.3个月和8.5个月，HR=0.67，P=0.038，但是目前，纳武利尤单抗尚未获得小细胞肺癌的一线治疗适应症。

 

参考文献：

 

1.DOI：10.1016/j.esmoop.2022.100408

 

2.DOI：10.1200/JCO.20.00793

 

3.DOI：10.1056/NEJMoa1809064

 

4.DOI：10.1200/JCO.20.01055

 

5.DOI：10.1016/S0140-6736(19)32222-6

 

6.DOI：10.1016/S1470-2045(20)30539-8