编者按：早期乳腺癌患者以治愈为目标，对于具有高危风险的早期乳腺癌，奥拉帕利的出现为患者带来了更多获益。2022年ESMO Virtual Plenary大会上，OlympiA研究中位随访3.5年的OS获益结果披露，让我们看到了有BRCA突变的HER2阴性早期乳腺癌患者应用奥拉帕利后有了iDFS、DDFS及OS的显著获益。《肿瘤瞭望》特邀大连医科大学附属第二医院李曼教授对该项研究相关结果进行点评。

 

 

OlympiA研究是一项全球23个国家420家中心开展的随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床研究，在高风险临床病理因素、HER2阴性（HER2-）、BRCA1或BRCA2胚系突变或致病突变的早期乳腺癌辅助治疗中评估奥拉帕利对比安慰剂的有效性和安全性。研究共纳入1836例BRCA胚系突变或致病突变的HER2-早期高危乳腺癌患者，入组患者均接受局部治疗和（新）辅助化疗。对于接受新辅助治疗的患者，为未达病理学完全缓解（Non-pCR）的三阴性乳腺癌（TNBC）或者Non-pCR且CPS+EG评分＞3分ER+/HER2-乳腺癌。对于接受辅助化疗的患者，为分期≥pT2或≥pN1的TNBC或者有≥4个阳性淋巴结的ER+/HER2-乳腺癌。患者按1∶1比例随机接受奥拉帕利300mg或安慰剂，每日两次，治疗一年。

 

 

首次事件驱动的中期分析（数据截止2020年3月27日，中位随访2.5年），奥拉帕利组对比安慰剂显著改善无浸润性疾病生存期（iDFS）和无远处转移生存期（DDFS），3年iDFS分别为85.9%vs 77.1%，绝对获益为8.8%（HR=0.58，95%CI：0.41～0.82，P＜0.001）。3年DDFS分别为87.5%vs 80.4%，绝对获益为7.1%（HR=0.57，95%CI：0.39～0.83，P＜0.001）。3年总生存率（OS）为92.0%vs 88.3%，HR=0.68（99%CI：0.44～1.05；P=0.024），OS没有跨越预设的临界值（P＜0.01）。

 

本次ESMO Virtual Plenary大会上报道的是发生330起iDFS事件（数据截止2021年7月12日，中位随访3.5年）的更新结果：3年iDFS分别为86.1%vs 77.3%，绝对获益为8.8%（95%CI：5.0%～12.6%），4年iDFS分别为82.7%vs 75.4%，绝对获益为7.3%（95%CI：3.0%～11.5%）。3年DDFS分别为88%vs 81%，绝对获益为7.0%（95%CI：3.5%～10.6%），4年DDFS分别为86.5%vs 79.1%，绝对获益为7.4%（95%CI：3.6%～11.3%）。3年OS率分别为92.8%vs 89.1%，绝对获益提高3.7%（HR=0.68，98.5%CI：0.47～0.97；P=0.009），4年OS率分别为89.2%vs 86.4%，绝对获益提高3.4%（95%CI：-0.1%～6.8%），跨越预设的显著性临界值（P＜0.015）。

 

 

在高危、胚系BRCA1或BRCA2突变或可能致病性突变的HER2-早期乳腺癌患者中，完成局部治疗和（新）辅助化疗后，应用奥拉帕利辅助治疗与安慰剂相比，患者iDFS、DDFS及OS显著延长。根据患者报告的生活质量评价，奥拉帕利对患者生活质量的影响有限。

 

 

OlympiA研究是乳腺癌药物临床研究史上非常重要的里程碑事件。这项奥拉帕利辅助治疗BRCA突变早期乳腺癌的临床研究已经改写国际、国内乳腺癌诊治指南，成为早期乳腺癌辅助强化治疗标准。2022年3月11日，美国FDA批准奥拉帕利用于辅助治疗BRCA胚系突变的HER2-高危早期乳腺癌患者，这是首款也是唯一一款获得批准治疗BRCA突变早期乳腺癌患者的疗法。

 

早期乳腺癌患者以治愈为目标，降低这部分患者复发风险是每一位肿瘤学家努力的方向，对所有亚型的早期乳腺癌患者，都想在传统辅助治疗的基础上进行强化治疗，包括内分泌治疗强化、免疫治疗强化和化疗强化等。面对HER2-早期乳腺癌如何进行辅助强化治疗？哪些人群能从辅助强化治疗中获益？选择什么药物进行辅助强化？都是大家关注的热点问题，今天我们结合OlympiA研究结果一起梳理。

 

 

OlympiA研究结果的公布无疑为HER2-早期乳腺癌辅助强化治疗增添“浓墨重彩”一笔，对于具有高风险临床病理因素、HER2-、BRCA1或BRCA2胚系突变或致病突变的早期乳腺癌应用奥拉帕利辅助治疗能够明显提高患者iDFS、DDFS及OS。获益人群：年轻，中位年龄为42～43岁，75%的患者小于50岁，72.3%患者出现胚系BRCA1突变，82.2%的患者为TNBC，74.7%的患者接受过乳房切除术，其中46.5%为双侧乳房切除术早期乳腺癌患者，接受新辅助治疗Non-pCR的TNBC或者Non-pCR且CPS+EG评分＞3分的ER+/HER2-乳腺癌；及接受辅助化疗分期为≥pT2或≥pN1的TNBC或者有≥4个阳性淋巴结的ER+/HER2-乳腺癌，在化疗结束后辅助治疗中需要接受奥拉帕利300mg每日两次，一年的强化治疗。

 

 

这是一个非常有争议的问题，OlympiA研究结果似乎让我们在扑朔迷离中有的放矢去选择辅助强化治疗的药物。纵观在新辅助治疗后Non-pCR的患者应用卡培他滨辅助强化治疗的三个大型临床研究CREATE-X、GEICAM-CIBOMA和EA1131，均为部分TNBC患者应用蒽环和紫杉类药物新辅助化疗，手术后Non-pCR患者应用卡培他滨强化治疗，结果各有不同。CREATE-X研究是大家最熟悉的已经成为新辅助治疗后Non-pCR的TNBC患者辅助应用卡培他滨强化治疗有力证据的临床研究，然而在这个研究中60%的患者接受静脉氟尿嘧啶作为新辅助化疗一部分，氟尿嘧啶被证明具有时间依赖性，这种依赖性使得在应用蒽环和紫杉治疗后，卡培他滨的活性增加。但是临床实践中新辅助化疗已经删除氟尿嘧啶，卡培他滨辅助强化治疗似乎“孤掌难鸣”。另外CREATE-X研究亚组分析显示，TNBC获益更加显著。

 

GEICAM-CIBOMA研究纳入患者均为TNBC，在应用卡培他滨强化治疗后，DFS和OS并未显著改善，亚组分析显示仅少部分非基底样TNBC获益。EA1131研究纳入超过75%的基底样亚型TNBC，结果显示无论应用铂类还是卡培他滨强化治疗，患者的预后都相对较差，3年iDFS分别为42%vs 49%，这与GEICAM-CIBOMA研究相似，说明基底样亚型的TNBC对卡培他滨并不敏感。而具有BRCA突变的TNBC，大部分为基底样亚型，因此在强化治疗中不建议应用卡培他滨。

 

 

 

是否在BRCA突变早期乳腺癌辅助治疗中联合应用卡培他滨与奥拉帕利？也是临床专家关心的问题。对于Non-pCR的TNBC，更多学者认为没有理由在新辅助治疗中接受过多种化疗药物疗效欠佳的患者，还会对换用另一种化疗药物强化治疗敏感。因此，对于新辅助化疗后Non-pCR且BRCA1/2胚系突变的TNBC患者，奥拉帕利优于卡培他滨，不推荐在卡培他滨治疗后延迟应用奥拉帕利或者两药联合。

 

 

KEYNOTE-522研究是一项在早期三阴性乳腺癌患者中比较帕博利珠单抗加新辅助化疗（术后接受帕博利珠单抗辅助治疗）与单纯新辅助化疗（术后接受安慰剂辅助治疗）的Ⅲ期临床研究，结果显示新辅助化疗联合帕博利珠单抗可提高pCR，且延长患者的无事件生存期，将病理完全缓解转化为无事件生存获益，被美国FDA批准作为高风险早期TNBC新辅助治疗方案，奠定免疫治疗在三阴性乳腺癌辅助治疗的基石地位，但免疫治疗在早期乳腺癌的研究数据较少，且没有生存获益报告，更多评估免疫治疗在乳腺癌辅助治疗中作用的临床研究正在进行中。也没有研究数据看到在Non-pCR的TNBC患者中免疫治疗与PARP抑制剂之间孰优孰劣，因此对这个问题的准确答案依然“不明不白”。

 

 

HR+/HER2-早期乳腺癌接受标准内分泌治疗，大部分中低危患者可获得治愈。对于有高危复发风险因素的早期乳腺癌患者，有必要采用强化治疗，以增加治愈可能。MonarchE研究证实在淋巴结阳性、具有高危复发风险早期HR+乳腺癌应用阿贝西利联合内分泌治疗可显著改善患者iDFS和DDFS，但随访时间较短，还没有OS结果，CDK4/6抑制剂在HR+早期乳腺癌强化治疗还需要优选获益人群。OlympiA研究纳入18%高危且BRCA胚系突变HR+患者，虽然病例数不多，但依然看到这部分患者能从奥拉帕利辅助治疗中获益。鉴于有限的证据，两个研究中入组人群特征有部分重叠，且MonarchE研究允许术后16个月内的早期乳腺癌纳入试验中，因此对于BRCA胚系突变、具有高危复发风险的HR+早期乳腺癌可以大胆尝试1年奥拉帕利辅助治疗后序贯2年CDK4/6抑制剂治疗，但此序贯治疗尚未批准。

 

需要根据未来研究结果在CDK4/6抑制剂和奥拉帕利之间结合患者的具体情况做选择。对于BRCA突变的患者，大多数会合并RB1突变，导致CDK4/6抑制剂敏感性降低，目前也没有证据证明PARP抑制剂与CDK4/6抑制剂联用的疗效和安全性，因此不建议联合应用。

 

 

目前NCCN指南对于乳腺癌患者BRCA检测标准如下：所有的TNBC患者；所有年龄≤45岁的ER+患者；年龄在46～50岁的ER+患者，满足以下标准之一：（1）具有＞1个原发乳腺癌病灶；（2）≥1个近亲属患有乳腺癌、或卵巢癌、或胰腺癌、或前列腺癌；年龄≥51岁的ER+患者，满足以下标准之一：（1）≥1个近亲属患有乳腺癌且年龄≤50岁；（2）≥1个近亲属患有男性乳腺癌、或卵巢癌、或胰腺癌、或转移性前列腺癌；（3）≥3个近亲属患有乳腺癌；（4）≥2个近亲属患有乳腺癌或前列腺癌，均建议在诊断时进行BRCA1/2检测。但我国BRCA突变的检测率却相对较低，应针对所有三阴性乳腺癌及年轻、有家族遗传性肿瘤病史的HR+乳腺癌患者、符合OlympiA研究纳入标准的患者，进行BRCA突变检测，如果明确伴有胚系BRCA基因突变，使用奥拉帕利强化辅助治疗，可以尽早从中获益。

 

OlympiA显然是一项改变临床实践的研究，但未来关于PARP抑制剂的研究仍有许多方向需要关注。首先，根据OlympiA的研究设计，入组人群与既往强化治疗的研究仅为部分交叉，奥拉帕利如何融入到现有的强化治疗方案中仍然需要讨论。此外，面对逐渐增加的BRCA检测需求，何时进行检测、如何保证质量是一个重要问题。奥拉帕利能否在其他突变群体中获益、能否取代新辅助治疗中铂类的地位、PARP抑制剂能否选择性豁免胚系BRCA突变患者的化疗等问题仍然值得进一步研究。我们期待着PARP抑制剂在乳腺癌治疗中百花齐放的未来。

 

专家简介

 

李曼教授

 

医学博士，教授，博士研究生导师

 

大连医科大学附属二院肿瘤内科主任

 

辽宁省百千万人才百人层次

 

中国肿瘤临床学会理事

 

中国临床肿瘤学会（CSCO)乳腺癌专家委员会常委

 

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员

 

辽宁省医学会肿瘤分会副主任委员

 

辽宁省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员

 

辽宁省抗癌协会肿瘤转移委员会候任主任委员

 

大连市医学会肿瘤分会候任主任委员

 

高天琦

 

大连医科大学肿瘤学硕士研究生在读

 

主要研究方向为：乳腺癌脑及脑膜转移的临床及分子机制研究。

 

曾获辽宁省优秀毕业生，学业奖学金等。

 

第一作者发表SCI论文1篇，北大核心期刊论文1篇。