2022年3月24日，DESTINY-Breast03临床研究的全文正式发表于国际顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》（New England Journal of Medicine，NEJM），DESTINY-Breast03研究以前所未有的获益证实了DS-8201显著改善患者无进展生存（PFS），标志着DS-8201创造了整个晚期乳腺癌领域PFS新的历史纪录，这位闪耀的命运女神将改写HER2晚期乳腺癌的治疗格局，为患者带来新的生存希望。
编者按：2022年3月24日，DESTINY-Breast03临床研究的全文正式发表于国际顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》（New England Journal of Medicine，NEJM），DESTINY-Breast03研究以前所未有的获益证实了DS-8201显著改善患者无进展生存（PFS），标志着DS-8201创造了整个晚期乳腺癌领域PFS新的历史纪录，这位闪耀的命运女神将改写HER2晚期乳腺癌的治疗格局，为患者带来新的生存希望。《肿瘤瞭望》有幸采访了解放军总医院第五医学中心江泽飞教授，请他分享对DESTINY-Breast03研究和ADC药物DS-8201的看法和展望。
肿瘤瞭望：日前，DESTINY-Breast03研究全文正式发表于NEJM，您认为其对中国HER2+乳腺癌患者的治疗会产生怎样的影响？
江泽飞教授：首先祝贺DESTINY-Breast03研究全文成功发表于NEJM，DESTINY-Breast03研究给我们带来了一个好消息，对于既往经曲妥珠单抗和帕妥珠单抗治疗失败的HER2阳性乳腺癌患者，DS-8201的治疗效果全面优于T-DM1。
这一结果同时也证明了DS-8201作为新型ADC药物，在抗HER2治疗领域中的巨大前景。从DS-8201早先的Ⅰ期研究、Ⅱ期研究，再到目前发表的全球首个Ⅲ期研究，都非常好的证明了ADC药物的应用前景，同时也证明了好的ADC药物能给患者带来切实的获益。
肿瘤瞭望：早在2021年版的CSCO乳腺癌诊疗指南（以下简称CSCO指南）中就对HER2低表达乳腺癌患者的相关内容进行了更新，CSCO指南前瞻性的更新HER2低表达这一类别是如何考量的？
江泽飞教授：首先，基于临床医生对于既往DS-8201在HER2高表达乳腺癌中相关的临床研究的认可，特别是在2021年ESMO大会报道了DESTINY-Breast03研究结果后，专家组通过讨论并一致承认了曲帕双靶治疗失败的HER2阳性乳腺癌患者中DS-8201的治疗价值。
△2021 ESMO报道DESTINY-Breast03研究
△2021 CSCO指南对于HER2低表达的定义和ADC临床研究推荐
尽管DS-8201并未在中国批准上市，但是由于DS-8201临床研究强大的数据支持和在HER2阳性乳腺癌患者中优秀的疗效，2022版CSCO指南更新中，我们把DS-8201纳入了Ⅱ级推荐。同时对于曲妥珠单抗治疗失败或酪氨酸酶抑制剂（TKI）治疗失败的患者，我们也提示肿瘤医生有DS-8201这样新型ADC药物可以加入到临床试验中。
△2022版CSCO指南HER2阳性复发转移乳腺癌治疗推荐
目前，全球多中心临床研究——DESTINY-Breast09研究正在开展中，我作为该研究中国地区的leading PI，衷心地希望在药物未批准的情况下，更多的患者能进入临床试验中，并尽早实现获益。随着国家政策的开放，在一些特区有特别的药品政策允许，例如海南博鳌先行区、港澳地区等，这使得药物的可及性大大提高，更多患者有机会使用新药治疗。
如果将化疗药物比作狂轰滥炸的大炮，那么ADC药物就是精准命中的导弹。以前临床上仅仅把HER2分为HER2阳性和HER2阴性，而对于HER2低表达乳腺癌患者，ADC药物利用曲妥珠单抗携带的细胞毒药物，可以更精准的打击肿瘤细胞，使得ADC药物不需要过度依赖HER2高表达，HER2低表达乳腺癌患者也能够获益。
因此，在有临床研究数据支持的前提下，2021年我们对CSCO指南更新的时候特别指出HER2低表达这一概念。因为有HER2低表达的患者可能从抗HER2治疗的ADC药物中获益，并且有很多国内、国际上ADC药物的临床研究正在进行，我们需要第一时间告诉临床医生和病理科医生，HER2表达不再是二分法（HER2阳性和HER2阴性），现在我们应该将其分为HER2高表达、HER2低表达和HER2阴性，让这部分HER2低表达的乳腺癌患者也可以在临床研究和临床治疗中获益。
肿瘤瞭望：DESTINY-Breast04结果目前已经宣布达到主要终点，显示HER2低表达患者的PFS和OS均获得了阳性结果，该项研究对HER2低表达患者具有哪些重要意义？
江泽飞教授：我认为对于低表达我们要有清楚的认识，我们通常说的低表达是指HER2低表达。正如宋尔卫院士所讲，我们不能仅仅把HER2低表达当成一个靶点。因为对于HER2低表达这类患者而言，我们要清楚的认识到在HER2低表达的患者中混杂了部分三阴性的患者，而更多的HER2低表达患者可能是激素受体阳性，还是要按照激素受体阳性乳腺癌的路径进行治疗。当某个阳性临床研究结果出炉之后，只能代表治疗组比对照组效果好，但未考虑对照组是否为标准治疗。若对照组不是标准治疗时，该阳性结果不一定能改变临床实践。
所以我更期待的是当DS-8201在HER2高表达乳腺癌治疗中达到了其临床治疗地位的同时，在某些特定的低表达乳腺癌患者中，是否还有别的治疗路径可以走，如在三阴性乳腺癌中。而对于激素受体阳性的患者，可选方案还有CDK4/6、HDAC、PI3K抑制剂等药物进行联合内分泌治疗。所以，疾病的精准分型给予了患者精准治疗的机遇，也给了新药物精准定位的机会。
△DESTINY-Breast04研究设计
肿瘤瞭望：新型ADC药物正在快速改变以前的治疗格局，您认为未来还有哪些值得突变、值得期待的地方？
江泽飞教授：我觉得ADC药物本身也是一个方兴未艾的领域，国内、国际上有不少ADC药物正在研发。除了针对HER2靶点的ADC药物以外，还有针对Trop-2靶点、免疫靶点的ADC药物。ADC药物就像一个进行精准导航的工具，它可以携带不同的杀伤武器，消灭肿瘤需要在精准导航的情况下，携带更精确、更高效、更低毒的肿瘤药物。未来，在ADC药物研发领域中，我相信随着科学工艺和技术的提高，ADC药物精准打击的力度会提高，同时携带的杀伤肿瘤的毒素会更具有高效、低毒的特性，更便于临床患者的使用。
尾声
DESTINY-Breast03研究结果的重磅发布使得DS-8201抢占了在HER2阳性晚期乳腺癌中二线治疗的制高点，将重塑HER2阳性晚期乳腺癌患者的命运之路。近日，国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）公示，DS-8201被纳入突破性治疗品种名单，用于治疗既往接受过一种或一种以上抗HER2药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌成人患者。我们希望这一重磅抗HER2的ADC新药能够早日在国内上市，惠及更多中国的乳腺癌患者。此外，我们也期待后续DESTINY系列研究结果的出炉，让命运女神为HER2阳性乳腺癌的治疗格局谱写开天辟地的新篇章。
参考文献：
[1]Cortés，Javier et al.“Trastuzumab Deruxtecan versus Trastuzumab Emtansine for Breast Cancer.The New England journal of medicinevol.386，12(2022):1143-1154.doi:10.1056/NEJMoa2115022
[2]“Trastuzumab Deruxtecan Data Impresses at ESMO.Cancer discovery vol.11，11(2021):2664-2665.doi:10.1158/2159-8290.CD-NB2021-0382
[3]《CSCO乳腺癌诊疗指南（2021）》
[4]《CSCO乳腺癌诊疗指南（2022）》
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