编者按：DESTINY-Breast03研究（以下简称DB-03研究）的阳性结果为晚期HER2阳性乳腺癌二线治疗树立了新标准。近日，国际顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）在线刊载了该研究结果的论文。四次登顶NEJM杂志的T-DXd，将为中国及全球乳腺癌患者带来更具生存获益的治疗方案。复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授在接受我们的采访中表示，T-DXd是目前抗体偶联药物（ADC）研发之中最成功的范例，期待其早日在国内获批，造福更多中国乳腺癌患者。

 

胡夕春教授：DB-03研究是一项包括中国患者在内的国际多中心Ⅲ期临床研究，其成果登顶NEJM杂志，意味着T-DXd将在晚期HER2阳性乳腺癌领域创造一个新的标准、新的规范。纵览NCCN、CBCS、CSCO等国内外权威指南，T-DM1和小分子TKI分别是国际和国内指南中的标准二线治疗。随着DB-03研究确立了二线治疗的新标准，这一方案估计也将很快在国内获批。从NEJM发表的DB-03研究全文来看，主要有以下几方面令人鼓舞的结果。

 

首先是T-DXd可以显著提高疗效。T-DXd组和T-DM1组的PFS（BICR评估）分别为未达到和6.8个月，进展或死亡风险显著降低72%（HR 0.28，95%CI：0.22～0.37；P＜0.001）；OS虽然尚未成熟，但已表现获益趋势（HR 0.55，95%CI：0.36～0.86，P＝0.007）；ORR则提高了一倍多（79.7% vs 34.2%）。

 

第二是T-DXd组的PFS令人惊艳。虽然目前中位PFS尚未达到，但已经超过了20个月。我们知道，CLEOPATRA研究中紫杉类联合曲帕双靶一线治疗的中位PFS也就18.7个月，而DB-03研究中T-DXd二线治疗的PFS就达到了2年以上（研究者评估的中位PFS为25.1个月），让人感到非常鼓舞。

 

第三是T-DXd在脑转移患者中的出色疗效，进展或死亡风险可降低62%（HR 0.38，95%CI：0.23～0.64）。临床上，大多数专家认为小分子TKI容易透过血脑屏障，对脑转移的效果更好，国内闫敏教授领导的吡咯替尼＋卡培他滨治疗脑转移患者的PERMEATE研究，国外的图卡替尼等药物都在这个领域取得不错的结果。我们在DB-03研究中看到，即便是T-DXd这样的大分子药物也有很好的疗效，这将是我们未来的一个研究兴趣点。

 

△无进展生存K-M曲线

 

△总生存K-M曲线

 

胡夕春教授：DB-03研究中有中国、韩国、日本等亚洲中心的参加，亚洲入组患者大约占总体人群的60%。因此，该研究取得积极结果，对中国和亚洲患者而言也是极大的好消息。从近期日本肿瘤内科学会（JSMO）年会上披露的数据来看，亚洲患者的疗效与总体人群保持一致。亚洲患者的进展或死亡风险可降低73%（NE vs 5.6个月，HR 0.27，95%CI：0.20～0.38），亚洲人群的OS虽尚未成熟，但可以看到T-DXd组也有获益趋势，HR为0.51（95%CI：0.25～1.02）。

 

△整体人群和亚洲患者的PFS和OS

 

当然，这个研究是大规模的国际多中心研究，国际上大家非常关注DB-03研究对整个临床实践的影响，在晚期HER2阳性乳腺癌治疗格局中具有里程碑式的意义；而我们作为中国人也非常关注亚洲人群的结果。幸运的是，我们可以看到亚洲患者和总体人群的疗效和安全性是一致的。因此，我们希望这一治疗方案能够尽快在国内上市，造福更多中国患者。

 

胡夕春教授：从亚组分析可以看到，无论激素受体状态如何（HR+/HR-）、既往是否接受过帕妥珠单抗治疗、是否有内脏转移、既往治疗线数如何（＜2线或≥2线）、是否伴有脑转移，T-DXd组均具有与ITT人群一致的PFS显著获益。假如基于DB-03研究，若T-DXd在国内的二线治疗适应证获批，我可能会向几乎所有的二线治疗患者推荐这一方案，因为从亚组分析来看所有分层患者都是有显著获益的。这样的话，临床上用药就会更简单，我们无需考虑疗效优势获益人群，只需要考虑药物安全性问题，比如有间质性肺病（ILD）病史，尤其是曾使用激素治疗的ILD患者需要严密监测。总之，T-DXd上市一定会改变临床实践，因为它的疗效实在是太出色了，在各个亚组人群中的获益是一致的。

 

△无进展生存亚组分析

 

胡夕春教授：实际上，肿瘤转移到颅内中枢神经系统时，本身会对血脑屏障产生一定程度的破坏。所以我们可以看到，在脑转移患者的脑脊液中，曲妥珠单抗的浓度要比无脑转移患者更高。当然，这样浓度的大分子曲妥珠单抗在脑转移肿瘤中的疗效是不足够的。而T-DXd对脑转移患者有效，可能由于其独特的药物特征赋予其更强大的肿瘤杀伤作用。

 

首先，HER2抗体只是起到靶向运输的作用，将载荷药物精准送达肿瘤细胞，而更大的肿瘤抑制作用来自于载荷的细胞毒药物，能够发挥强效的、广谱的抗肿瘤活性。另一方面，连接子裂解后载荷药物可以渗透到肿瘤细胞周围，发挥“旁观者效应”。对于“HER2 +++”的肿瘤，高度聚集的T-DXd可以显著抑制肿瘤；对于“HER2 ++或+”甚至“HER2 0”的肿瘤，T-DXd仍可以通过“旁观者效应”杀伤肿瘤，这也是为什么它能取得成功的重要原因。

 

胡夕春教授：T-DXd是非常成功的，从DESTINY系列研究来看，其疗效和安全性是值得肯定的。目前，ADC药物的研发仍在不断前进，从第一代ADC的代表药物T-DM1，到目前取得巨大成功的T-DXd，再到现在已经涌现出来的潜在的第三代ADC。我认为T-DXd是第二代ADC药物中目前最成功的一个范例，除了有强大的“旁观者效应”之外，T-DXd的脱靶现象减少，在外周循环中非常稳定，能够精准地在肿瘤细胞中释放载荷药物。因此，未来第三代ADC药物的研发应该在T-DXd基础上进一步完善，而不是第一代ADC。这是我对ADC药物研发的感想。

 

从DB-03等研究来看，T-DXd的不良事件主要为恶心、呕吐、粒细胞减少等，主要来自于载荷化疗药物的毒性；但比传统化疗的毒性要轻得多，而且临床医生在这方面的处理已经非常老练。间质性肺病是大家比较关注严重不良事件，但整体上发生率比较低，任何级别ILD发生率为10.5%，大多数为1～2级，没有发生4～5级的ILD事件。我们在参加T-DXd相关临床研究中发现，如果能够严格选择患者，并且规范的评估和监测，是完全可以避免严重ILD发生的。例如，对于需要使用激素治疗的ILD患者我们一般不推荐；一些既往有过放射性治疗相关肺炎病史的患者，并不是绝对禁忌，但需要严格观察，不要拖到3～4级以上ILD才去重视。何况严重ILD患者往往不在肿瘤科医生手上，而是在ICU和呼吸科医生手上，而他们对这个药物又不是很熟悉，因此引起患者的死亡率比较高。通过DB-02研究的经验积累，我们在DB-03研究中严格做好病人的选择和管理，没有发生严重ILD以及相关的死亡案例。因此，我认为在T-DXd治疗过程中，对患者毒副反应进行科学的全程管理是可行的、ILD也是安全可控的。

 

△DB-03研究的常见治疗相关不良事件

 

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专家简介

 

胡夕春教授

 

主任医师，教授，博士生导师

 

复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任

 

临床试验机构常务副主任

 

ESMO乳腺癌Faculty Member

 

ABC5、ABC6 panelist

 

中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会主委

 

上海市化疗质控中心主任

 

中国研究型医院学会乳腺专委会副主委

 

中国抗癌协会乳腺癌专委会常委兼秘书长

 

上海抗癌协会癌症康复和姑息治疗专委会主委

 

国家食品药品监督管理局审评中心审评专家

 

中国抗癌协会癌症康复和姑息治疗委员会常务委员